腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的Meta分析*

林光耀 张米佳 叶 涛 王永周

(西南医科大学附属中医医院，泸州 646000)

子宫内膜异位症(endometriosis)，简称内异症指子宫腔外存在着子宫内膜样组织，好发于育龄期女性，发生率为6%～10%，常伴随着慢性盆腔痛和不孕，但也有无症状的内异症患者[1]。目前内异症的治疗主要包括药物治疗(激素类药物和非激素类药物)、手术以及辅助生殖技术治疗等[2-3]。其中腹腔镜手术相比传统开腹手术具有术中视野清晰、创伤较小、术后恢复快等优势，已成为治疗内异症的重要方式。腹腔镜联合术前使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)如：亮丙瑞林，能明显缩小内异症病灶体积以及VAS评分，且术后复发率低[4]。尽管国内外对腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林治疗内异症有较成熟的经验，但就其临床有效性尚无相关大样本Meta分析进行报道。故本研究通过对1465例腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林治疗内异症患者的临床有效性进行整合、分析，以期为临床提供实用的循证医学参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：1)研究类型。临床随机对照试验，语种限中文和英文。2)病例类型。确诊为内异症患者，诊断符合美国生殖医学会指南(ASRM)[5]以及第九版《妇产科学》[6]对内异症的诊断标准。3)干预措施。试验组仅在实施腹腔镜手术前给予亮丙瑞林治疗，对照组仅采用腹腔镜手术治疗。4)结局指标。主要结局指标包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、妊娠率、复发率；次要结局指标包括：窦卵泡数(antral follicles count，AFC)、卵巢体积。排除标准：文献为学位论文、会议论文、综述、动物实验、文献重复发表、文献全文无法获取。

1.2 方法

1.2.1检索策略 计算机检索PubMed、EBSCO、中国万方(Wanfang)、知网(CNKI)以及维普(VIP)数据库。检索时间设定为从其数据库建立之日起至2020年4月。英文检索词：laparoscope、endometriosis、leuprorelin。中文检索词包括：腹腔镜、亮丙瑞林、子宫内膜异位症。以CNKI检索策略为例：(主题=腹腔镜) AND (主题=亮丙瑞林) AND (主题=子宫内膜异位症)

1.2.2文献资料提取 由2位研究者同时对文献进行检索并阅读文献题目和摘要，结合本研究的纳入和排除标准对文献进行提取，对可能符合本研究的文献仔细研读全文并做好记录。当文献筛选出现分歧时及时通过讨论或由第3位研究者对其进行取舍。

1.2.3文献质量评价 结合Cochrane系统评价手册第八章的标准对最终纳入文献进行风险偏倚评估，结果包括“偏倚风险低/高/不确定”。

1.3 统计学方法

选用Rev Man5.3软件对数据分析。对连续型变量选用MD(Mean Difference)分析，二分类变量选用RD(Risk Difference)分析；对所纳入研究的文献数据选用I2对其异质性做出检验，当I2≤50%或P≥0.01时，表示其异质性小，此时用固定效应模型描述，当I2>50%或P<0.01时，表示其异质性大，此时用随机效应模型描述。所有结果均选用森林图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

严格依据上述资料与方法中的检索策略，合计检索出449篇文献，按照纳入和排除标准，经仔细研读文章标题、摘要以及可能纳入本研究的文献全文，最终筛选出15篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选具体流程图

2.2 纳入研究病例特征

筛选出的15篇文献总病例数为1465例，其中试验组746例，对照组719例。11项研究中试验组用药时间为12周[7-10,13-14,16-17,19-21]，余为8周[11-12,15,18]；结局指标：11项研究检测了血清FSH水平[8-12,15-19,21];10项研究检测了血清LH水平[9-12,15-19,21]；11项研究检测了血清E2水平[9-12,15-19,21]；6项研究评估了妊娠率[7,9-10,13-14,21]；7项研究评估了复发率[7,10,16-20]；6项研究测定了AFC[10-12,15,17-18]；4项研究测定了卵巢体积[10-12,15]；除外一篇文献[8]用药为亮丙瑞林3.75mg qw ih，其余均为3.75mg q4w ih。纳入研究病例的特征见表1。

表1 纳入研究病例的特征

2.3 纳入研究的文献质量评价

本研究纳入的15项随机对照试验中，均未提及分配隐藏、是否实施盲法及报告失访病例数据；其中7项研究选用随机数字表法进行病例分组[9-12,15,20-21]，1项选用动态随机法分组[16]，余仅提及随机。见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1FSH 11项研究检测了血清FSH值，检验其异质性结果为I2=93%,P<0.001，选用随机效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者血清FSH值低于单用腹腔镜组(MD=-1.49，95%CI[-2.03，-0.95]，P<0.001)。见图3。

图2 纳入研究的文献偏倚风险评估

图3 两组患者血清FSH水平的Meta分析

2.4.2LH 10项研究检测了血清LH值，检验其异质性结果为I2=96%,P<0.001，选用随机效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者血清LH值与单用腹腔镜组比较，差异无统计学意义(MD=-0.00，95%CI[-0.27，0.27]，P=1.00)。见图4。

2.4.3E211项研究检测了血清E2值，因存在明显异质性，通过对所研究文献敏感性分析，去掉1篇[8]后，I2=98%,P<0.001，选用随机效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者血清E2值与单用腹腔镜组相比，差异无统计学意义(MD=-0.41，95%CI[-5.41，4.58]，P=0.87)。见图5。

2.4.4妊娠率 6项研究评估了妊娠率，检验其异质性结果为I2=0%,P>0.01(P=0.18)，选用固定效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者的妊娠率优于单用腹腔镜组，差异有统计学意义(RD=0.18，95%CI[0.11，0.25]，P<0.001)。见图6。

图4 两组患者血清LH水平的Meta分析

图5 两组患者血清E2水平的Meta分析

图6 两组患者妊娠率的Meta分析

2.4.5复发率 7项研究评估了复发率，检验其异质性结果为I2=0%,P>0.01(P=0.94)，选用固定效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者的复发率低于单用腹腔镜组，差异有统计学意义(RD=-0.17，95%CI[-0.22，-0.12]，P<0.001)，见图7。

2.4.6AFC 6项研究测定了AFC，检验其异质性结果为I2=45%,P>0.01(P=0.10)，选用固定效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者的AFC多于单用腹腔镜组，差异有统计学意义(MD=0.84，95%CI[0.73，0.95]，P<0.001)，见图8。

2.4.7卵巢体积 4项研究测定了卵巢体积，检验其异质性结果为I2=84%,P<0.01，选用随机效应模型分析结果为：腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林组患者的卵巢体积与单用腹腔镜组比较，差异无统计学意义(MD=-0.25，95%CI[-0.81，0.32]，P=0.39)，见图9。

图7 两组患者复发率的Meta分析

图8 两组患者AFC的Meta分析

图9 两组患者卵巢体积的Meta分析

3 讨论

子宫内膜异位症与慢性盆腔痛和不孕症密切相关，有60%慢性盆腔痛的女性患内异症，30%～50%内异症患者继发不孕，其中高达80%患者会寻求辅助生殖技术助孕；此外，10%的女性因内异症不得不减少工作时间，而6%的内异症女性则要求获得国家福利；因此，内异症给社会和经济带来了巨大负担，每年美国支付由内异症导致的生产力损失和直接医疗费用高达220亿美元[22-26]。目前，腹腔镜手术作为治疗内异症的重要方式之一，在清除局部病灶的同时也能通过取病理活检明确疾病分期，恢复病灶处解剖结构，提高患者妊娠率[27]。但术后高复发率也是临床医生亟须解决的问题。GnRH-a(亮丙瑞林)通过下调垂体GnRH受体，抑制促性腺激素的生成和释放，从而抑制内源性雌激素产生，诱导内异症病灶消退[28]。故在术前使用亮丙瑞林可达缩小内异症病灶目的，更有利于手术对病灶的彻底清除，对于提高治疗效果降低内异症的复发率具有积极作用。

本研究的15篇文献总病例数为1465例，通过对15篇文献进行详细的偏倚评价，并使用Rev Man 5.3软件对腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林治疗内异症的临床效果进行Meta分析，本研究结果显示：1)试验组(腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林)较对照组(单用腹腔镜)治疗后血清FSH降低和E2升高，表明腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林可以通过调节血清激素水平而治疗内异症(图3,5)；2)通常AFC被用于评估卵巢功能，经比较发现腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林能显著增加AFC，表明其可能通过提高排卵而治疗内异症导致的不孕，从而提高患者妊娠率(图6,8)；3)复发率是治疗内异症的重要观察指标，也是目前对此病治疗的难点之处，本研究表明腹腔镜联合术前使用亮丙瑞林能显著降低患者的复发率(图7)。

本研究尚存些许局限：1)所纳入研究的15篇文献质量偏倚性和异质性较大，分析其原因可能有：首先，内异症的不同分期与治疗结局有相关性，但在所纳入文献中仅4篇文献[8,10,12,20]提及对内异症进行分期；其次，手术医生对病灶范围的清除方式及手术经验存在差异，而本研究所纳入病例均来自我国不同地区和不同医院，故无法控制以上因素，特别是术中选用电凝止血法相比缝合止血法对卵巢性激素分泌的影响更大[28]；2)最终筛选出的15篇文献均来自国内数据库，存在试验方案缜密性不足问题，如：6项研究[7,9,10,13,14,21]虽然随访了患者术后妊娠率，但随访时间较短，均为3～12个月，也未具体说明患者是接受辅助生殖技术助孕还是自然受孕。3)本研究所纳入文献中，患者因慢性盆腔痛、不孕或病灶体积达到行腹腔镜手术治疗标准，但亮丙瑞林通过抑制性腺轴功能缩小内异症病灶的同时，也有并发骨质疏松等风险，故临床试验难以实施盲法，这同样可能也是导致偏倚性较大的原因。

综上，临床上采用腹腔镜治疗内异症患者时，在手术前给予亮丙瑞林治疗，能显著改善患者的血清激素水平，提高妊娠率，增加窦卵泡数以及降低复发率。