利奈唑胺、万古霉素联合美罗培南对小儿细菌性脑膜炎脑脊液细胞学及远期疗效的影响

梁森全 莫庆仪 黄晓雯 葛晓宁

广东省中山市博爱医院儿科，广东中山 528400

脑膜炎作为儿科常见的感染性神经系统疾病，临床上主要分为病毒性和细菌性脑膜炎两种，极大地威胁患儿的生命健康[1]。细菌性脑膜炎患儿长时间的广谱抗生素使用会造成细菌出现一定程度的耐药性，大大增加了临床治疗难度[2]。目前，临床上治疗细菌性脑膜炎主要采取抗生素进行治疗，其中以美罗培南、万古霉素等药物为主[3]。本文通过分析利奈唑胺、万古霉素联合美罗培南对小儿细菌性脑膜炎CSF细胞学及远期疗效的影响，旨在为临床治疗细菌性脑膜炎患儿提供理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2020年3月在我院住院治疗的细菌性脑膜炎患儿68例为观察对象，全部患儿均符合欧洲临床微生物与感染性疾病学会制定的细菌性脑膜炎诊断标准[4]。随机分为两组，每组各34例。对照组患儿中男20例，女14例；年龄1 d至10岁，平均（4.52±1.33）岁；病程2～15 d，平均（8.9±2.5）d；13例发热，8例呕吐，6例头痛，4例惊厥，3例意识障碍。研究组患儿中男18例，女16例；年龄1 d至8岁，平均（4.58±1.35）岁；病程1～17 d，平均（9.2±2.4） d；12例发热，9例呕吐，7例头痛，5例惊厥，1例意识障碍。纳入标准：全部患儿入院1 d内脑脊液常规、生化检查符合细菌性脑膜炎诊断标准；有发热、感冒病史，伴有头痛、意识障碍、呕吐等症状；脑脊液外观脓性或混浊；蛋白含量超过450 mg/L，脑脊液中白细胞量超过1.0×106/L，多核细胞超过80%。排除标准：合并严重脏器功能不全者；对糖肽类抗生素过敏者；患儿或其监护人不配合本研究者；死亡以及中途退出研究者。全部患儿监护人均知情同意，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患儿入院后给予调节颅内压、退热、止惊、补充营养等综合治疗；给予患儿静脉滴注美罗培南（日本住友制药有限公司，国药准字H20090959），20 mg/次，8 h/次。其中对照组静脉滴注万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字J20022266，生产批号113190815），每次10 000 U/kg，6 h/次，持续滴注至少1 h。研究组静脉滴注利奈唑胺注射液（挪威斯沃制药有限公司，国药准字H20110312）600 mg/瓶，每次10 mg/kg，8 h/次，静脉滴注时间至少60 min，使用微量泵静脉给药。两组患儿均连续治疗2周。

1.3 观察指标及评价标准

于治疗前和治疗后2周实施腰椎穿刺抽取患儿的3 ml脑脊液，记录并比较两组患儿的临床疗效及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）细胞学、降钙素原（procalcitonin，PCT）和腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平；氯化物、葡萄糖、蛋白质、白细胞数和脑脊液压力水平。其中CSF细胞学利用光学显微镜分析脑脊液白细胞数、葡萄糖、氯化物，脑脊液压力采用脑脊液压力测量仪检测；采用全自动生化分析仪对蛋白质进行检测；PCT、ADA、CRP采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测，试剂盒购自上海美联生物科技有限公司，全部检测步骤均由专业工作人员根据操作说明书进行操作。全部患儿随访6个月，比较其不良反应及后遗症等远期疗效。

两组患者经治疗后疗效判定按照卫生部公布的《抗菌药物临床研究指导原则》[5]分为痊愈、好转和无效三个标准进行评定。痊愈：患儿治疗后的体温平稳、临床症状恢复正常，白细胞数量恢复正常；好转：患儿治疗后体温及各种临床症状均有所好转；无效：患儿治疗后上述指标均未改善。总有效率=（痊愈+好转）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件包对数据进行统计分析，符合正态分布计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组患儿的治疗总有效率为97.06%，高于对照组的76.47%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后CSF细胞学指标比较

治疗前，两组患儿的氯化物、葡萄糖等CSF细胞学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿的CSF细胞学指标均明显改善，且研究组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后CSF细胞学比较（±s）

表2 两组患者治疗前后CSF细胞学比较（±s）

组别 n 时间 蛋白质（g/L） 氯化物（mmol/L） 白细胞数（×106/L） 葡萄糖（mmol/L） 脑脊液压力（mmHg）对照组 34 治疗前 2.72±0.41 90.35±5.33 273.68±43.16 1.30±0.28 21.31±2.55治疗后 0.95±0.12 108.17±7.98 63.57±10.25 2.05±0.43 14.55±1.82 t值 24.159 10.828 21.618 8.523 12.582 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000研究组 34 治疗前 2.68±0.45 91.24±5.46 272.84±44.67 1.33±0.30 21.16±2.60治疗后 0.34±0.08 128.65±8.57 15.32±2.11 3.01±0.52 9.81±1.07 t值 29.853 21.467 33.578 16.318 23.539 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗前组间比较值 0.383 0.681 0.079 0.426 0.240 P治疗前组间比较值 0.703 0.499 0.937 0.671 0.811 t治疗后组间比较值 11.524 18.614 54.385 8.491 12.679 P治疗后组间比较值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组患者治疗前后PCT、ADA比较

治疗前，两组患儿的PCT、ADA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿PCT、ADA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后PCT、ADA比较（±s）

表3 两组患者治疗前后PCT、ADA比较（±s）

组别 n 时间 PCT（μg/L） ADA（U/L）对照组 34 治疗前 8.25±1.21 13.20±2.08治疗后 1.35±0.21 8.27±1.45 t值 32.761 11.338 P值 0.000 0.000研究组 34 治疗前 8.33±1.30 13.32±2.13治疗后 0.55±0.08 6.41±1.07 t值 34.830 16.903 P值 0.000 0.000 t治疗前组间比较值 0.263 0.235 P治疗前组间比较值 0.794 0.815 t治疗后组间比较值 13.581 7.584 P治疗后组间比较值 0.000 0.000

2.4 两组患者治疗前后CRP比较

治疗前，两组患儿的CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿CRP水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后CRP比较（±s，mg/L）

表4 两组患者治疗前后CRP比较（±s，mg/L）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 34 79.53±8.37 44.65±4.87 21.003 0.000研究组 34 80.15±7.89 35.61±4.15 29.123 0.000 t值 0.314 8.238 P值 0.754 0.000

2.5 两组患者不良反应及后遗症比较

治疗过程中，两组患儿均未出现明显的血小板降低以及肝肾功能损害，及时实施辅助血小板药物治疗后恢复至原有水平。其中对照组患儿出现3例血小板轻度下降，1例癫痫后遗症，不良反应及后遗症发生率为11.76%；研究组患儿出现2例血小板轻度下降，1例语言障碍，不良反应及后遗症发生率为8.82%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 讨论

临床数据表明儿童发生细菌性脑膜炎的概率较低，然而由于儿童自身免疫系统并未发育完全，一旦发病很容易危及到其生命健康；导致儿童细菌性脑膜炎死亡率居高不下；此外，患儿早期若不采取积极有效的治疗手段，极容易导致神经系统损伤、智力障碍，甚至残疾等[6]。目前，传统的美罗培南治疗方案的后续疗效并不好，导致其实用性较差[5]。临床医生越来越多的采用万古霉素等糖肽类抗生素治疗儿童细菌性脑膜炎，然而万古霉素分子量较大，跨膜转运较弱，血脑屏障穿透能力较弱，无法彻底杀灭隐匿在脑脊液中的细菌，且万古霉素的最小抑菌浓度存在漂移现象，导致万古霉素对细菌的杀灭能力逐渐降低；同时研究发现，万古霉素以原形经肾脏排泄，具有较强的肾毒性，常引起肾功能损伤等不良反应[7]。而利奈唑胺是第一个用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，可选择性作用于细菌50S核糖体亚单位上与30S亚基的结合点，抑制mRNA与核糖体连接，阻止细菌70S起始复合物形成，抑制细菌蛋白合成，起到抑制细菌作用，不易产生交叉耐药[8]。

本研究结果显示，研究组患儿的治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组患儿的CSF细胞学指标均明显改善，且研究组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示美罗培南联合利奈唑胺具有较好地杀菌作用，改善CSF细胞学指标。其原因可能是利奈唑胺对革兰阳性菌作用强大，且组织穿透性良好，可达到并维持较高的浓度水平，能够更好杀死脑脊液中的细菌，进而改善患儿的CSF细胞学指标[9]。ADA作为T淋巴细胞分泌的物质，当外界细菌入侵脑部组织后，会引起局部的免疫反应，导致T淋巴细胞数量增加，进而释放大量ADA[10]。PCT是降钙素的前体，正常人体内的PCT水平很低，当受到细菌严重感染后，大量PCT由淋巴细胞、巨噬细胞、内分泌细胞分泌、合成，导致机体的PCT水平升高[11]。本研究发现治疗后两组患儿的PCT、ADA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。临床研究[12]表明多种炎症标志物在细菌性脑膜炎的发生发展中发挥关键性作用，正常人机体CRP水平较低，当出现炎症、感染等情况其水平会急剧上升，是反映机体炎症的敏感指标；本研究发现两组患儿治疗后的CRP水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而两组患儿的不良反应比较，差异无统计学意义，提示利奈唑胺、万古霉素联合美罗培南在治疗儿童细菌性脑膜炎方面安全性类似。其原因可能是人工合成的美罗培南是一种碳青霉烯类广谱抗生素，具有很好地抑制厌氧菌和需氧菌作用，能够稳定β-内酰胺酶，容易通过血脑屏障，脑脊液中血药浓度高，常用于治疗细菌性脑膜炎，然而单独治疗的效果并不理想[13]。万古霉素作为治疗细菌性脑膜炎的新型抗生素，该药能通过改变细菌细胞膜的通透性、抑制合成细胞壁达到杀死细菌的目的，其具有明显的肾毒性和耳毒性，临床应用受到限制[14]。而利奈唑胺是美国食品药品监督管理局批准的第一个治疗革兰阳性菌唯一噁唑烷酮类抗菌药物，具有不易与其他药物发生交叉耐药，广泛应用于临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗；但利奈唑胺应用过程中也容易发生血小板计数降低，增加患者出血风险[15]。

综上所述，利奈唑胺联合美罗培南在治疗小儿细菌性脑膜炎中具有较好的临床疗效，可显著改善其CSF细胞学指标、炎症因子以及PCT、ADA水平，值得临床推广使用。