利奈唑胺与去甲万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的疗效、安全性及经济性对比分析

卢宪良 孔晓龙 宋柳全 邹丽燕 吴桂甫

1.广西医科大学第七附属医院药剂科，广西梧州 543000；2.广西医科大学药学院，广西南宁 530021

金黄色葡萄球菌（staphy lococcus aureus，SA）是近年来社区、医院感染常见的革兰阳性球菌，是致感染的重要病菌之一，易诱发局部、全身皮肤组织感染、化脓性感染，严重患者还易出现肺炎、菌血症等疾病[1-2]。近年来，随着抗生素的应用，细菌多重耐药事件频繁发生，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphyloc occus aureus，MRSA）感染发生率升高，所以对MRSA感染采取有效的治疗至关重要。目前，临床中治疗MRSA感染的主要药物为去甲万古霉素、利奈唑胺，但已出现影响去甲万古霉素敏感性的菌株，如万古霉素中介耐药金黄色葡萄菌株等，由于去甲万古霉素耐药菌株临床分离高，所以去甲万古霉素对MRSA菌株仍表现出高水平的敏感性，是临床中治疗MRSA所致高危感染疾病的重要有效药物之一[3-4]。临床研究报道，去甲万古霉素与利奈唑胺难以与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药物形成交叉耐药，是MRSA感染患者治疗时选择应用的治疗药物，但用药后的临床效果、药物不良反应及药物耗费的经济性报道较少。故本研究旨在探讨利奈唑胺与去甲万古霉素治疗MRSA的疗效、安全性及经济性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2020年11月广西医科大学附属第七医院感染科收治的180例MRSA患者临床资料，根据采用的药物治疗方案不同分组，其中采用去甲万古霉素治疗的为对照组（n=90），采用利奈唑胺治疗的为研究组（n=90）。纳入标准：①符合《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[5]中MRSA相关标准，同时展开痰培养证实患者；②临床采用喹诺酮类、三四代头孢等抗菌药物治疗无效；③单独采用利奈唑胺或去甲万古霉素，同时不存在药物过敏或禁忌；④年龄22～80岁，用药疗程≥3 d；排除标准：①近半年内采用免疫抑制剂治疗患者；②合并重症原发疾病者，如肺结核、肺癌等；③自身免疫性疾病者，如系统性红斑狼疮；④肝肾功能失常患者，如肾损伤、肝衰竭；⑤合并其他严重感染性疾病患者；⑥病情恶化，需暂停药物治疗或采用其他药物治疗者；⑦患者临床资料不全者。两组患者一般资料（年龄、性别、住院时间、用药疗程、感染部位）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

所有入组者均采用止咳化痰、补充液体、调节水分、电解质平衡、营养支持等治疗，然后对照组采用去甲万古霉素（华北制药股份有限公司，国药准字H13022295）静脉滴注，0.8～1.6 g/d，分2～3次/d，14 d为1个疗程；研究组采用利奈唑胺（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20150035）静脉滴注，600 mg/次，2 次/d，14 d为1个疗程。

1.3 观察指标

观察两组治疗临床疗效、细菌学疗效及治疗前、治疗1个疗程后血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与白细胞计数（leukocyte white blood cell，WBC）；观察药物不良反应及药物经济性。

①观察两组临床疗效：根据《抗菌药物临床研究指导原则》[6]临床疗效分为，痊愈：典型临床症状、体征表现、实验室检查及细菌检查结果均达到正常水平；有效：典型临床症状、体征表现及实验室检查及细菌检查结果中仍有1～2项尚未完全恢复；无效：用药72 h后患者临床症状、体征表现、实验室检查及细菌检查结果并无明显变化，甚至有恶化趋势。总有效率=（痊愈+有效）例数/总例数×100%；②观察两组细菌学疗效：参考《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[5]中MRSA判断标准，完全清除：痰培养结果细菌完全转阴；未完全清除：痰培养结果细菌部分转阴；未清除率：痰培养结果仍为阳性，甚至为阳性增强。总清除率=（完全清除+未完全清除）例数/总例数×100%；③观察两组治疗前与治疗1个疗程后CRP与WBC：分别在治疗前、治疗1个疗程后抽晨起空腹静脉血5 ml，采用速率比浊法检测CRP、采用血细胞分析仪测定WBC。CRP成人正常范围：0.068～8.2 mg/L；WBC成人正常范围：（4.0～10.0）×109/L；④观察两组不良反应发生率：包括血小板减少、肾损伤、恶心呕吐、腹泻；⑤观察两组药物经济性[7]：记录治疗总费用，然后计算费用比：临床疗效费用比=总费用/临床疗效总有效率；临床细菌学疗效费用比=总费用/细菌总清除率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组临床疗效总有效率为90.00%，高于对照组的76.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组细菌学疗效比较

研究组细菌学疗效总清除为87.78%，高于对照组的75.56%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组细菌学疗效比较[n（%）]

2.3 两组治疗前后CRP、WBC比较

两组治疗前CRP、WBC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个疗程后两组CRP、WBC较治疗前下降（P＜0.05）；且研究组CRP、WBC低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后CRP、WBC比较（±s）

表4 两组治疗前后CRP、WBC比较（±s）

组别 n CRP（mg/L） WBC（×109/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 90 107.52±10.94 93.74±10.64 8.556 0.000 17.92±1.96 12.02±1.75 21.302 0.000研究组 90 106.97±11.02 76.25±9.87 19.699 0.000 17.74±2.05 7.21±1.69 37.491 0.000 t值 0.336 11.433 0.602 18.757 P值 0.737 0.000 0.548 0.000

2.4 两组不良反应发生率比较

对照组与研究组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n（%）]

2.5 两组治疗药物经济性比较

研究组临床疗效费用比、细菌疗效费用比低于对照组，见表6。

表6 两组治疗药物经济性比较

3 讨论

去甲万古霉素是临床中常用的一线MRSA感染治疗药物，可与肽聚糖前提有机结合，侵损细菌细胞壁而消灭病原菌[8-9]。利奈唑胺是新一代噁唑烷酮类抗生素，可与细菌核糖体中的50 S亚基有机结合，阻断核糖体与RNA的链接通路，使细菌蛋白质合成中断，而达到清除细菌的目的[10-12]。

本研究结果发现研究组临床总有效率为90.00%，高于对照组的76.67%；研究组细菌学疗效总清除为87.78%，高于对照组的75.56%，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示利奈唑胺治疗达到的临床疗效及细菌清除效果更好，与黄进等[13]研究报道结果一致。原因可能是由于去甲万古霉素分子量大，跨膜转运难度高使其穿透能力下降，难以完全清除隐匿在各器官组织中的MRSA；且去甲万古霉素的最低抑菌浓度有明显漂移表现，降低了去甲万古霉素清除MRSA病原菌的作用。而利奈唑胺分子量相对较小，且具有高水平的跨膜转运能力，可有效的穿透器官组织，达到机体后大量积滞在细胞衬液及组织中，可清除隐匿在组织中的MRSA。临床研究发现，由于利奈唑胺不受细菌修饰酶、靶位修饰等机制的影响，对肽类基转移酶无影响，从而与其他抗生素并不会形成交叉耐药，同时也不调控细菌产生耐药[14]。

本研究结果显示，治疗1个疗程后两组CRP、WBC较治疗前下降，且研究组CRP、WBC低于对照组，提示利奈唑胺消退炎症作用更显著。临床报道，炎症因子会产生大量炎症活性而加快机体疾病进展，严重的甚至会造成器官衰竭甚至死亡，而利奈唑胺具有纠正炎性反应的作用，降低炎性反应的影响，而因MRSA对去甲万古霉素的敏感性减弱，而导致去甲万古霉素对炎症因子的调节作用受限，从而影响了去甲万古霉素的临床疗效[15]。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），对照组的不良反应以肾损伤为主，而研究组则以血小板减少为主，均未见其他严重不良反应，说明两种药物均具有良好的安全性，与既往研究结果相符[16]。马玲等[17]对比了去甲万古霉素与利奈唑胺两种药物治疗MRSA的经济性，结果发现利奈唑胺费用更少，而本研究研究组临床疗效费用比、细菌疗效费用比低于对照组，与前人结果相符，可能与利奈唑胺治疗MRSA感染疗效见效快，使用疗程、住院时间更短有关。但与李娜等[18]针对神经外科术后颅内感染MRSA患者采用万古霉素与利奈唑胺治疗经济性发现，万古霉素经济性优于利奈唑胺结果不相符，可能与患者住院时间长短有关。由于本研究中治疗患者中无颅内感染患者，待后续进一步考证。

综上所述，临床中治疗MRSA感染患者采用利奈唑胺的临床有效性、细菌清除有效性、炎症因子控制效果及经济性优于去甲万古霉素，说明针对临床中MRSA感染患者治疗利奈唑胺更有优势。但由于本研究为回顾性研究，难以判断患者疾病特异医疗资源应用及相关费用现状；同时本研究并未展开多中心分析，所以存在一定局限性。今后的研究中，可展开前瞻性临床试验或真实世界研究中的费用数据，采用决策树模型来探讨费用效果。