甲地孕酮联合针灸改善癌性厌食的临床研究

王 正，沈永奇，韦 莉，陈 莉，黄定仪，刘金娥，莫远群

(柳州市柳铁中心医院，广西 柳州 545000)

癌性厌食症即晚期肿瘤恶液质引起的厌食，又名癌性厌食恶病质综合征(cancer anorexia cachexia syndrome，CACS)[1]。临床研究表明癌性厌食在恶性肿瘤患者中的比例达33%～75%[2],肿瘤系消耗性疾病，若患者进食减少，加之肿瘤的过度消耗，可降低患者对治疗手段的敏感性和机体的耐受性，降低治疗的依从性，影响疗效。据研究报道有5%～25%的恶性肿瘤患者直接死于营养不良和耗竭，其中进展期患者的厌食发病率达80%～100%[3]。癌性厌食在祖国医学中没有特定的病名，但以症状分类当归属为“不食”“痞满”或“虚劳”等范畴，胃主纳，脾主运，脾胃亏虚，纳运失司，因此影响患者饮食。当代诸多医家从调养脾胃角度论治癌性厌食，收益颇多[1]。西医研究指出癌性厌食的发病机制与肿瘤患者体内肿瘤组织炎性微环境改变相关，患者肿瘤细胞自身消耗、物质代谢紊乱、抗肿瘤药物不良反应及患者的心理因素等也与癌性厌食的发生相关[3],其中肿瘤组织炎性微环境改变产生中枢神经调控介质如神经肽Y、五羟色胺、循环因子等作用于下丘脑弓状核，通过神经调节使患者产生厌食症状[4]。目前临床关于癌性厌食的治疗应用较多为孕激素类药物、激素、针灸、中药及营养支持治疗，但是关于孕激素类药物甲地孕酮与针灸二者联合治疗癌性厌食的研究较少。本研究通过对比不同改善癌性厌食的治疗方法，了解中西医结合方法(甲地孕酮联合针灸)治疗癌性厌食的疗效，为临床癌性厌食的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准 恶性肿瘤经病理确诊，且符合Fearon[5]的癌性厌食的诊断标准：①过去6个月体重下降>5%；②体重下降至少2%且体质指数(BMI)<20 kg/m2；③四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症(男性<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2)且体重下降至少2%。3个条件符合任意一个均可诊断。

1.2纳入标准 ①年龄在30～80岁，无意识障碍或精神疾病，KPS评分(卡氏，百分法)[6]大于60分，可独立或搀扶下床活动，预计生存期超过 3个月。②免疫组化结果孕激素受体(PR)均为阴性。③入组前超过 1个月及入组期间均未行放、化疗。④凝血功能及肝肾功能正常，入组前未接受孕激素、肾上腺皮质激素及代谢激素的治疗。

1.3排除标准 ①存在消化道出血、穿孔或梗阻者；②有动静脉血栓形成，存在严重的心脏、肝、肾和造血系统功能障碍者；③不能配合者。

1.4一般资料 随机选取柳州市柳铁中心医院肿瘤科2018年1月—2020年1月连续入院诊断为癌性厌食且符合入组标准的中晚期癌症患者99例，按照确诊时间，若为奇数日纳入联合组共47例，若为偶数日则纳入非联合组共52例，2组一般情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性，见表1。本研究经柳州市柳铁中心医院伦理委员会审核通过。

表1 2组癌性厌食患者一般资料比较

组别例数入组时肿瘤分期/例(%)Ⅲ期Ⅳ期癌种/例(%)肺癌消化系肿瘤乳腺癌其他联合组4712(25.5)35(74.5)12(25.5)16(34.0)6(12.8)13(27.7)非联合组5219(36.5)33(63.5)15(28.8)15(28.8)6(11.5)16(30.8)

1.5治疗方法

1.5.1非联合组 给予醋酸甲地孕酮分散片(艾诺克，西安德天药业股份有限公司，国药准字 H20040001，规格：40 mg×36片)口服，80 mg/次，2次/d，2周为1个疗程，治疗2个疗程。

1.5.2联合组 在非联合组基础上加用针灸治疗。行针的穴位：中脘穴，双侧天枢穴、内关穴、足三里穴、上巨虚穴、下巨虚穴。选择无菌针灸针(吴江市云龙区医疗器械有限公司，苏食药监械生产许20010046号，医疗器械注册证编号：20142270226)，规格：0.3 mm×40.0 mm×100支、0.3 mm×25.0 mm×100支。针灸方法:采用 0.3 mm×40.0 mm毫针针刺下肢部位及腹部的腧穴，使用0.3 mm×25.0 mm毫针针刺上肢部位的腧穴。患者采取仰卧位，对每个针刺穴位常规消毒，四肢部的穴位采用单手进针法，直刺进针，腹部的穴位行舒张进针法，后补以灸法。以陈萃农的《中国针灸学(英文版)》[7]刺灸法为标准。针刺入腧穴后，通过提插捻转，180 r/min，用平补平泻的手法，以穴位得气为度，留针时间30 min左右，每间隔10 min行针 1次。每天上午行1次治疗，每周治疗5次，2周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6观察指标 ①治疗后体重和厌食改善疗效。体重疗效评估参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》[8]2002版体重变化的评价标准。显效：治疗后，体重增加超过1.0 kg;有效：体重增加不到1.0 kg，或减轻小于1.0 kg;无效：体重减轻超过1.0 kg。厌食改善疗效根据厌食评分评估，厌食评分根据张磊等[9]在晚期恶性肿瘤患者厌食-恶病质综合征筛查和药学干预研究中的评分标准：0分为无厌食，食量与发病前无差异；1分为轻度厌食，食量为发病前的2/3以上；2分为中度厌食，食量为发病前的1/3～2/3；3分为重度厌食，食量为发病前的1/3以下。厌食程度改善大于1分为改善，小于1分为无改善，等于1分为稳定。②检测治疗前后2组血前白蛋白、血白蛋白水平。

1.7统计学方法 本研究所有数据使用SPSS 17.0软件进行分析，计数资料用百分比(%)的形式表示，组间比较行2检验；计量资料采用均数±标准差的形式表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗后食欲和体重改善情况 联合组与非联合组体重有效分别为42例(89.4%)、32例(61.5%)，食欲改善分别为31例(66.0%)、20例(38.5%)，联合组体重有效率及食欲改善率均高于非联合组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组癌性厌食患者治疗1个月后效果比较 例(%)

2.22组治疗前后血前白蛋白、血白蛋白水平比较2组治疗前血前白蛋白、血白蛋白水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；联合组治疗后血前白蛋白、血白蛋白水平均明显高于治疗前及非联合组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组癌性厌食患者前后营养指标水平比较

3 讨 论

癌性厌食是一类消瘦综合征，主要表现为厌食感、早饱感、肌力减退、体重减轻等一系列肿瘤所致的机体代谢及心理紊乱综合征，其代谢机制较为复杂，病理生理特征主要为患者食物摄入减少、异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡[5]。现代医学研究表明，厌食不但会加剧癌性恶病质的发展，而且会影响肿瘤治疗方案的实施，影响预后[1]。另有研究指出癌性厌食可增加患者的心理负担，降低其机体免疫力，进而增加感染的风险[10]。毕小彬等[11]研究显示，恶性肿瘤患者中有35%～75%出现纳差、食欲减退，而厌食症在恶性肿瘤中晚期人群中发病率竟然高达80%，其治疗主要通过改善食欲、抗炎、调节代谢、营养支持等[3]。

在改善癌性厌食患者食欲方面，孕激素类药物的临床使用较多，大量的临床试验研究发现其改善食欲机制是通过刺激神经肽Y的分泌，神经肽Y是作用最强的进食刺激肽，分布于动物下丘脑，可改善患者食欲，增加其进食量[12]，目前FDA批准治疗癌性厌食的药物只有屈大麻酚、氧雄龙及甲地孕酮，使用最多的是甲地孕酮[4]。孙烨等[13]研究指出甲地孕酮口服剂量从160 mg增加到800 mg后，治疗效果不再随剂量增加而增加，而不良反应可能显著增多。刘刚等[14]指出甲地孕酮常见的药物不良反应有产气、腹泻等胃肠道不适，睡眠困难、情绪改变、睾丸衰竭、诱发或恶化糖尿病等代谢障碍等。薛丹凤等[15]采用甲地孕酮160 mg治疗，持续治疗4周后体重增加率为 60.98%，与本研究联合组57.4%结果相近，说明甲地孕酮联合针灸可达到增加甲地孕酮剂量后的抗厌食作用，本研究所有行甲地孕酮治疗者均按80 mg/次，2次/d标准，期间均无增加药量病例，至研究结束，联合组无上述严重并发症发生，可能与本研究联合针灸治疗有关。薛丹凤等[15]研究发现观察组血清白蛋白、前白蛋白明显高于对照组，观察组的厌食评分明显高于对照组，与本研究结果相符。段春鹏[16]选取29例癌性厌食病例，口服醋酸甲地孕酮片每次160 mg，每日2次，连续治疗6周，有效率为72.41%，该研究甲地孕酮药物用量明显高于本研究，且其治疗周期比本研究多出2周，但其有效率明显低于本研究的89.4%，对比两项研究有效率结果差异，考虑与本研究联合针灸治疗有关。易琰斐[17]研究的50例单用甲地孕酮治疗病例中将稳定及有效病例均视为有效病例，其总有效率为74%，亦明显低于本研究中联合组有效率。糖皮质激素可以通过减少促炎介质表达来增进患者食欲，在化疗消化道反应的预处理中较为常用，亦有报道在癌性厌食中使用，可改善患者食欲，但其不同剂量下不良反应如失眠、感染、消化道出血等发生率可达18.78%～46%[18]；Aversa等[19]研究指出若长期大剂量使用糖皮质激素，会引起包括肌肉萎缩等不良反应。本研究为中西医结合的成功治疗方法，所有患者均未使用糖皮质激素，研究过程中未出现药物源性感染、失眠及消化道出血等不良反应，且有部分患者自述睡眠较前得以改善。

中医在治疗癌性厌食时多从脾胃论治，中医经验方如金匮肾气丸、半夏泻心汤、旋覆代赭汤、橘皮竹茹汤、六君子汤、金匾统元方及健脾化痰汤等可以改善癌性厌食患者食欲，并能在一定程度上减轻化疗药物所致的消化道反应[20-21]。针灸作为祖国传统医学的重要治疗手段，属中医外治范畴，可调理经络气血运行，调畅气机，加强各脏腑间的联系，促进脏腑功能的恢复，提高机体免疫功能，提高临床疗效，改善患者症状[7]，且针灸无明显不良反应，其操作方便、效果明显，患者易于接受，目前国内外多个著名癌症中心将针灸作为肿瘤的辅助治疗手段[4]。针灸在癌性厌食的治疗上尚处于探索阶段，目前国内外均有报道，虽其方案不尽相同，但都表明针灸可以改善癌性厌食患者食欲及营养状况，提高其生活质量[22-24]。程传刚等[8]研究报道，中医针灸方法组食欲改善总有效率为84.85%、体重增加总有效率为81.82%，该研究有效率评价为稳定和有效的总比例之和，本研究若按该种方法计算，则联合组有效率及体重增加率均为89.4%，略高于上述研究。本研究所有入组患者治疗以西药为主，联合针灸康复治疗，所用入组患者未行中药治疗，后期研究可在中医医师的指导下单独或联合设组进行治疗对比。

另外，有研究表明癌性厌食可造成患者抑郁，抑郁同时又可加重患者厌食症状，另外该病患者易合并焦虑、失眠等精神心理异常[4]，营养、支持等非药物治疗在癌性厌食的治疗中亦发挥着重要的作用，目前癌性厌食患者可通过康复锻炼、心理干预、营养指导和人文关怀等非药物治疗手段进行干预[25]，但其疗效缺乏循证学依据，需要进一步临床研究证实。

综上所述，甲地孕酮联合针灸治疗方案可明显改善中晚期恶性肿瘤患者的癌性厌食症状，增加患者体重，改善其营养状况。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。