甲地孕酮对癌症恶病质的研究进展

钟小婷综述 李 安 叶建明审校

恶病质综合征在癌症、慢性阻塞性肺疾病、获得性免疫缺陷综合征、慢性肾功能衰竭、糖尿病、慢性心力衰竭等疾病中表现突出[1],其中癌症是引起恶病质综合征的重要原因之一。癌症恶病质(cancer cachexia)是一种以骨骼肌质量进行性丧失、脂肪组织消耗、全身炎症和其他代谢异常导致多器官功能损伤为特征的多因素综合征[2]。癌症恶病质在晚期癌症患者中发生率为60%～80%,占癌症患者死亡人数的22%[3],被认为是一个影响癌症患者生存的独立预后因素。

癌症恶病质的主要症状包括厌食、体重下降、肌肉萎缩、疲乏等[1]。癌症恶病质的一个重要特点是患者存在的进行性体质量丢失和脂肪量减少,不能通过常规营养支持完全逆转[3]。癌症恶病质可直接导致患者体力活动减少和生活质量下降,并严重影响抗肿瘤治疗的疗效。因此,对癌症恶病质的治疗和控制在抗肿瘤过程中尤为重要。目前对于癌症恶病质的治疗主要包括非药物治疗与药物治疗[4],非药物治疗有营养支持、锻炼以及心理干预等,但其疗效有限,难以改善癌症恶病质患者的进食量和体重。癌症恶病质目前没有标准的药物治疗方案,皮质类固醇、非甾体抗炎药、甲地孕酮(Megestrol acetate,MA)、屈大麻酚等药物被证明对患者体重改善有效[4-5],其中甲地孕酮比其他活性药物作用更显著[6],是目前治疗癌症恶病质的一线药物。

甲地孕酮又名17α-乙酰氧基-6-脱氢-6-甲基孕酮,是一种天然类固醇激素孕酮的合成衍生物,具有显著的孕激素特性,表现为抗雌激素、抗促性腺激素和抗雄激素活性,能够产生广泛的内分泌效应[7]。由于排卵抑制作用,甲地孕酮最初作为一种口服避孕药使用。1967年甲地孕酮被作为激素敏感性乳腺癌的辅助用药。1971年甲地孕酮被首次用于治疗子宫内膜癌患者。由于抗雄激素活性的作用,甲地孕酮还被用于前列腺癌的治疗。在临床运用中,研究者发现甲地孕酮激素治疗常导致患者食欲和体重增加,这一副反应使甲地孕酮在各种原因引起的营养不良患者的治疗中发挥作用,1993年开始,甲地孕酮在美国和几个欧洲国家被正式批准用于治疗厌食-恶病质综合征[8]。

甲地孕酮运用于治疗癌症恶病质有很长的历史,已有的证据显示,甲地孕酮能够改善癌症恶病质患者食欲下降、体重减少、疲乏以及全身炎症状态[7,9]。但是关于甲地孕酮的作用机制目前尚未完全明确,仍需要进一步的探索。还有研究发现,甲地孕酮与其他可能对癌症恶病质起作用的药物联合使用似乎可以增强其治疗效果[10-12]。本综述通过现有的研究报道从甲地孕酮对癌症恶病质的作用、作用机制、甲地孕酮与其他药物的联合运用以及不良反应这四个方面进行总结阐述,期望能为临床上甲地孕酮治疗癌症恶病质提供理论指导,为探索甲地孕酮治疗癌症恶病质的机制提供思路。

1 甲地孕酮对癌症恶病质的作用

1.1 甲地孕酮改善食欲、体重和生活质量

甲地孕酮能够显著改善癌症恶病质患者的食欲、体重和生活质量[6,7,9,13]。在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,研究者将133名癌症相关恶病质患者分为2组,分别给予甲地孕酮 800 mg/d或安慰剂治疗,平均随访1.6月后,结果表明甲地孕酮组患者的食欲(P=0.003)和食物摄入量(P=0.009)改善明显优于安慰剂组,甲地孕酮组报告体重增加15英镑以上的患者数量也显著高于安慰剂组(P=0.003)[13],这说明甲地孕酮对改善恶性肿瘤患者的营养状况有明确的疗效。还有研究者发现甲地孕酮可以改善消化道肿瘤相关营养不良,该实验纳入33例患者,给予甲地孕酮 320 mg/d治疗1月后,患者体重(P=0.001)、体质指数(P=0.004)、生活质量(P=0.001)、食欲(P=0.001)和握力(P=0.003)均较治疗前有显著改善[7]。

此外,Ruiz-García等[6]通过数据库检索甲地孕酮治疗厌食-恶病质综合征的研究,纳入38个随机对照实验(n=4304)进行Meta分析,结果显示,与安慰剂对比甲地孕酮增加了肿瘤患者的食欲,达到了体重增加的目的[RR=2.36(95% CI 1.00～3.71)]。甲地孕酮不仅在成人癌症恶病质中得到应用,Cuvelier等[10]首次报道了甲地孕酮还可以作为食欲兴奋剂应用于儿童癌症恶病质患者,研究发现与安慰剂相比,甲地孕酮能够显著改善患儿的体重(P=0.003)、体质指数(P=0.006)、上臂中部围度(P=0.01)。以上这些研究结果都表明甲地孕酮对癌症恶病质患者的食欲、体重和生活质量的改善具有积极作用。

然而,最近Lim等[14]的一项系统评价和Meta分析显示,甲地孕酮对晚期癌症患者并未产生明显的体重增加,似乎也与生活质量的改善无关,这与以往我们认为甲地孕酮使体重增加的作用是相悖的,可能与纳入研究之间存在较大异质性有关,还需要进一步的研究加以验证。总之,目前的大部分研究表明,甲地孕酮有利于癌症恶病质患者的食欲和体重增加、生活质量改善。

1.2 甲地孕酮改善癌因性疲乏

癌因性疲乏是指与癌症或其治疗有关的,扰乱机体正常功能的劳累感,具有发生快、程度重、持续时间长、且不能通过休息来缓解等特点,在癌症患者中的发生率约为65%[15]。癌因性疲乏作为一种主观感受,通常采用量表的形式来评估。在一项随机、双盲、交叉研究中[16],研究者将53例晚期癌症患者随机分配接受甲地孕酮(480 mg/d)或安慰剂治疗,10天后,停药2天,再对患者进行10天交叉治疗。结果发现与安慰剂对比,接受甲地孕酮治疗后,患者在Piper疲乏量表测量的3个因子中,有2个因子及总体疲乏评分均存在显著改善,这表明甲地孕酮能够减轻晚期癌症患者的疲乏症状。癌因性疲乏的改善可能进一步提高患者生活质量[15]。然而Tomlinson等[17]在一项关于癌因性疲乏药物治疗的Meta分析中认为,甲地孕酮与患者疲乏症状的改善无关,这可能与纳入研究的数量较少有关。目前关于甲地孕酮在癌因性疲乏方面的临床研究缺乏,有待更多证据验证。

1.3 甲地孕酮改善全身炎症状态

全身炎症状态是癌症恶病质的重要病因和特征[3,18],血清中CRP、IL-6、TNF-α等是反映机体炎症水平的重要指标。有研究表明[7,19],甲地孕酮能够降低促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)的产生和释放,从而在一定程度缓解癌症恶病质症状,这证明甲地孕酮可能具有抗炎特性。Yeh等[20]认为,甲地孕酮除了可以作为孕激素外,还可以作为抗炎/糖皮质激素,抑制促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)的活性,减少急性时相反应蛋白(CRP)的合成[8]。但也有研究认为[21]单用甲地孕酮对癌症患者炎症状态的改善有限,在一项Ⅲ期随机对照临床实验中,Macciò等[21]纳入了63例晚期妇科癌症患者,给予甲地孕酮治疗4个月后,评估患者血清中促炎细胞因子水平,结果发现仅CRP(P=0.282)较治疗前改善,且无统计学意义。这可能与不同患者对甲地孕酮反应的差异性有关,同时这也说明了甲地孕酮联合方案探索的必要性。

2 甲地孕酮的作用机制

甲地孕酮的作用机制目前尚不完全明确,研究表明,甲地孕酮可能通过降低患者体内促炎细胞因子白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,阻断其介导的骨骼肌萎缩和脂肪分解。甲地孕酮提高IGF-1生物利用度的作用,可从合成代谢和分解代谢两方面减少患者肌肉量的丢失。甲地孕酮对心肌自噬标志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)表达的下调,改善了癌症恶病质患者的心脏功能。同时,甲地孕酮还能通过增加神经肽Y(NPY)的表达,提高患者食欲。甲地孕酮的作用机制具体表现为以下四个方面(图1)。

图1 甲地孕酮对癌症恶病质发挥疗效的机制

2.1 甲地孕酮促进骨骼肌合成代谢,抑制骨骼肌分解代谢

目前的研究表明,甲地孕酮对癌症恶病质患者体重改善的作用可能是通过促进骨骼肌合成,减少骨骼肌分解两方面来实现。癌症恶病质患者的骨骼肌萎缩与其合成代谢减少和分解代谢增加有关。由于全身慢性炎症,癌症恶病质患者往往具有高水平的合成代谢抵抗[4],合成代谢信号如IGF-1在癌症恶病质患者中的表达降低[22]。甲地孕酮主要通过增加IGF-1的产生来促进肌肉生长。Frost等[23]在研究中发现,甲地孕酮能够提高晚期乳腺癌患者体内IGF-1的生物利用度[23],从而促进骨骼肌生长。IGF-1作为一种合成代谢生长因子,能够激活PI3K/AKT信号通路,活化的Akt不仅促进蛋白质的合成,还能抑制(磷酸化)肌肉生成负调控因子FoxO[1,5],使泛素连接酶Murf-1和atrogin-1的表达下调,从而抑制蛋白分解。在甲地孕酮与荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)动物模型的实验中[12,23]研究者还发现大鼠对合成代谢原料摄入增加[23],肌肉量增加,这表明甲地孕酮具有明显的肌肉合成代谢效应。

此外,甲地孕酮还能通过降低癌症恶病质患者血清中促炎细胞因子IL-6、TNF-α的浓度[11,19,24],改善肌肉分解代谢。研究表明,癌症恶病质与患者体内的系统性炎症密切相关[18,25],促炎细胞因子IL-6、TNF-α在癌症恶病质的发生和发展中起着核心作用[18]。甲地孕酮对IL-6的抑制作用,削弱了IL-6通过激活JAK/STAT信号通路,介导肌肉蛋白质消耗的能力[1]。甲地孕酮对另一种直接参与骨骼肌分解代谢作用的细胞因子TNF-α[26]的降低,一方面,削弱了TNF-α对转录因子NF-κB的激活作用,影响泛素连接酶Murf-1和atrogin-1的表达[12,27],进而抑制泛素介导的蛋白酶体降解(UPR)途径,最终减少癌症恶病质患者的肌肉萎缩[18,26]。另一方面,癌症恶病质患者体内TNF-α的降低,阻断了TNF-α对患者骨骼肌中的解偶联蛋白(UCPs)2和3[2,18,26]的上调,在一定程度上改善了线粒体功能紊乱和能量代谢异常,进一步缓解癌症恶病质患者的症状。Gras等[28]在研究中还发现甲地孕酮可以直接降低孵育的离体骨骼肌中蛋白质降解的速率。综上所述,甲地孕酮可以从合成和分解两方面来调节骨骼肌代谢。

2.2 甲地孕酮降低脂肪组织分解

甲地孕酮抑制脂肪组织分解主要通过降低促炎细胞因子IL-6、TNF-α来实现。TNF-α是一种强有力的脂肪生成抑制剂,甲地孕酮对患者血清中TNF-α的降低,可从脂肪合成和分解两条途径影响脂肪代谢。首先,TNF-α的减少使其抑制葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)从细胞质到质膜再循环[1,26,29]的作用减弱,从而促进葡萄糖转运,使脂肪合成原料三磷酸甘油增加。其次,甲地孕酮对TNF-α的降低,减少了TNF-α对单核细胞趋化蛋白(MCP-1)[1,29]的激活,使其招募单核细胞,随后在脂肪组织中激活巨噬细胞,导致炎症的一系列反应难以完成,进而抑制诱导脂肪分解的激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性。

研究发现,甲地孕酮对IL-6的下调使JAK/STAT通路介导的HSL的表达受到抑制[1],从而减少脂肪分解。同时,血清中IL-6水平的降低,减少了偶联蛋白(UCP1)的表达,进而阻断负责脂滴中能量积累的白色脂肪组织转分化为负责作为热量耗散的棕色脂肪组织(白色脂肪组织棕色化),减少不必要的脂肪丢失。因此甲地孕酮对IL-6、TNF-α的降低,能够有效改善这两种促炎细胞因子介导的脂肪萎缩,促进脂肪合成,从而进一步减轻患者体重下降的症状。

2.3 甲地孕酮降低心肌自噬标志物的表达

甲地孕酮可能通过下调心肌中的自噬途径,从而减少心肌损伤,改善癌症恶病质患者的心脏功能。自噬是一种高度保守的溶酶体驱动的细胞成分降解途径,通常在细胞中的基础水平较低,但在营养缺乏(如癌症恶病质)的应激状态下可以被强烈诱导[30]。癌症恶病质患者心肌萎缩和心脏功能下降,与自噬标志物Beclin-1、p62、TRAF6、LC3表达升高有关[31]。研究发现,甲地孕酮可下调心肌自噬标志物的水平。Musolino等[31]检测了在恶病质荷瘤大鼠(Yoshida AH-130腹水型肝癌)模型中甲地孕酮的作用,结果显示,相较于安慰剂组,甲地孕酮显著改善了左心室射血分数、左心室短轴缩短率和左心室收缩末期容积,同时,甲地孕酮下调了荷瘤大鼠心脏中的自噬标志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)的表达。该研究认为,在荷瘤大鼠动物模型中,甲地孕酮可通过降低心肌的自噬水平改善心脏功能和心肌萎缩。但在人类癌症恶病质中,尚未发现相关实验证据得出类似结论。

2.4 甲地孕酮增加神经肽Y的产生

甲地孕酮对癌症恶病质患者食欲的刺激机制尚不完全明确,可能通过增加下丘脑神经肽Y(NPY)的产生来实现。NPY是一种强效的促食欲肽,能够促进能量的摄入,其产生和激活受到瘦素的调节[32]。瘦素是一种参与调节能量摄入和支出的蛋白质,能够通过中枢神经系统降低食欲并增加能量消耗。有研究发现[19],促炎细胞因子如TNF-α可增加血浆瘦素水平,在一定程度上造成癌症恶病质患者厌食症状的发生。甲地孕酮对TNF-α的下调作用,能降低癌症恶病质患者体内瘦素水平,解除其对NPY产生和释放的抑制,从而提高癌症恶病质患者的食欲[19]。有研究报道表明,甲地孕酮还能够直接通过刺激荷瘤大鼠NPY的合成转运和释放来促进食欲[33]。

3 甲地孕酮与其他药物的联合治疗

尽管甲地孕酮在癌症恶病质的治疗中运用广泛,但研究发现甲地孕酮单药治疗效果仍有限,有研究者针对甲地孕酮与其他药物的联合方案在癌症恶病质治疗中的应用开展实验,以下列举了一些被证明可能有效的联合治疗方案。

3.1 甲地孕酮联合沙利度胺

沙利度胺作为一种免疫调节药物,具有潜在的抗癌、抗炎、镇静和止吐活性,是联合方案的药物选择之一。有研究表明沙利度胺可能通过下调TNF-α信使RNA的表达,显著改善癌症相关性厌食症患者食欲、睡眠和生活质量[34]。在一项关于沙利度胺与甲地孕酮联合方案的研究中,Wen等[11]将102例癌症恶病质患者随机分为对照组和实验组,分别给予甲地孕酮 320 mg/d或甲地孕酮联合沙利度胺100 mg/d,治疗8周后发现两药联合比单用甲地孕酮对癌症恶病质患者疲乏(P<0.01)、体重(P=0.05)、生活质量(P<0.01)、体力状况(P=0.03)以及血清炎症因子水平(TNF-α、IL-6)的改善更显著。这表明沙利度胺与甲地孕酮的联合,增强了治疗的抗炎效果,使癌症恶病质患者整体获益增加。

3.2 甲地孕酮联合口服营养补充剂

口服营养补充剂是由蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质组成,相较于肠外营养,口服营养补充剂作为一种肠内营养治疗方式,能够在减少感染性并发症的同时为癌症恶病质患者提供必要的营养支持[35]。然而,癌症恶病质患者病情复杂,常伴有厌食早饱等症状,口服营养补充剂往往难以达到疗效,与食欲刺激剂甲地孕酮联合为治疗癌症恶病质提供了新的思路。在一项前瞻性队列研究中,Duan等[36]将76例肺癌相关营养不良患者随机分配接受口服甲地孕酮160 mg每日1次联合口服营养补充剂55.8 mg每日3次或单独口服甲地孕酮160 mg每日1次,治疗3月,结果显示联合治疗组体质量指数(BMI)、体力活动评分、上臂中点周径(MAC)、血清中ALB和PA水平均较单药治疗改善更显著。这表明甲地孕酮与口服营养补充剂联合能够增强疗效。在刺激食欲的基础上增加营养素的摄入,使这一联合方案成为治疗癌症恶病质的有效选择。

3.3 甲地孕酮联合奥氮平

奥氮平是一种抗精神病药物,能够阻断多种神经递质(如多巴胺、5-TH、儿茶酚胺)受体[37],具有镇静和体重增加的副作用。有研究者利用这一作用,将奥氮平用于甲地孕酮的联合治疗中,研究纳入80例晚期癌症恶病质患者,随机分为接受甲地孕酮800 mg/d单药治疗组或甲地孕酮800 mg/d联合奥氮平5 mg/d联合治疗组,药物干预8周后发现,联合治疗组患者食欲、体重、恶心呕吐、情绪、一般活动和生活质量较单药治疗均显著改善(P<0.01)[37],这表明两药联合治疗使整体疗效增强。尽管奥氮平的镇静作用可能使患者出现嗜睡症状,但这并不影响患者的依从性,反而在一定程度上改善患者的失眠症状,从而进一步提高患者生活质量。

3.4 甲地孕酮联合福莫特罗

福莫特罗是一种强效的β2受体激动剂,因其强效持续的支气管舒张作用被用于治疗哮喘相关的支气管痉挛。Dutt等[38]研究发现,福莫特罗可以通过下调肌肉特异性蛋白水解系统,诱导蛋白合成代谢反应(Akt依赖途径)促进恶病质荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)的体重增加。鉴于福莫特罗在癌症恶病质中的治疗潜能,将福莫特罗与经典癌症恶病质用药甲地孕酮联合的方案引起了研究者们的兴趣。Toledo等[12]将接受化疗的恶病质荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)给予福莫特罗(0.3 mg/kg/d 皮下注射)或福莫特罗(同前)联合甲地孕酮治疗(100 mg/kg/d 灌胃给药),结果显示联合治疗使癌症恶病质大鼠摄食量、体力活动总量以及握力显著提高。这表明甲地孕酮与福莫特罗的联合方案能够增加福莫特罗对癌症恶病质的疗效,这种联合方案可能成为一种有前景的治疗癌症恶病质的策略,但仍需要更多临床证据加以验证。

3.5 甲地孕酮联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松

恶心呕吐是化疗中常见的不良反应,影响患者的生活质量,降低患者对化疗的依从性和耐受性[10]。5-HT3受体拮抗剂及地塞米松一直被推荐用于化疗所致恶心呕吐的预防和治疗。研究发现,甲地孕酮可能通过促进骨髓中的粒细胞进入循环池[39],从而降低化疗药物的血液毒性,减轻化疗不良反应,包括降低化疗患者恶心呕吐的发生率[37]。Ma等[10]开展了一项关于甲地孕酮的前瞻性、随机、对照Ⅱ期临床实验,研究纳入120例接受含顺铂化疗方案治疗的恶性肿瘤患者,随机分为甲地孕酮组(甲地孕酮+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)和对照组(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松),记录每个患者恶心呕吐发生次数,研究结果显示,甲地孕酮组的迟发性恶心呕吐完全预防率(53.3%)显著高于对照组(30.0%),虽然二者对急性恶性呕吐的控制率无明显差异,但总体上甲地孕酮组完全预防率(40.0%)仍优于对照组(15.0%)。研究表明含甲地孕酮的三联止吐方案可有效控制化疗所致恶心呕吐,提高化疗耐受性和治疗效果。

然而并不是所有的联合方案都能使疗效增强。 在Kouchaki等[7]开展的甲地孕酮联合塞来昔布对比单用甲地孕酮的随机双盲临床实验中,2组患者治疗前后的体重增加,生活质量、握力、食欲评分、体力状况等均存在显著差异,但与单用甲地孕酮相比,联合方案在上述指标上均未显示出明显改善(P>0.05),这表明塞来昔布与甲地孕酮的联合运用并未增强甲地孕酮的疗效。同时,在一项肉碱联合塞来昔布和甲地孕酮治疗癌症恶病质患者的随机Ⅲ期临床试验中[40],与肉碱联合塞来昔布相比,三药联合并未表现出在瘦体重(LBM)、每日总体力活动以及握力改善方面的明显差异。因此,基于癌症恶病质病因的复杂性,探究更好的联合用药方案值得被进一步研究。

4 不良反应及用药剂量

尽管甲地孕酮对于治疗癌症恶病质有很好的疗效,但也存在一定的不良反应。有研究报道[6],接受甲地孕酮治疗的癌症恶病质患者出现呼吸困难、水肿、血栓栓塞、恶心呕吐的风险相较于安慰剂增加,此外还可能出现阳痿、皮肤改变(痤疮、多毛)、腹泻、腹胀等不良反应,但在临床治疗过程中发生率较小[8],出现的症状可控。在一项Meta分析中[6],研究者认为甲地孕酮用于治疗癌症恶病质患者出现不良反应的发生率独立于用药剂量,这表明不良反应与用药剂量之间不存在统计学关联。

关于甲地孕酮的用药剂量,一项比较不同剂量甲地孕酮效果的Meta分析结果显示[14],接受高剂量(>320 mg/d)或低剂量(<320 mg/d)甲地孕酮治疗的恶病质患者在体重改善方面无显著差异,这表明目前暂时无法从这一方面确定甲地孕酮的最佳剂量。目前临床上常采用小剂量多次服用方案,在治疗癌症恶病质期间以160 mg/d作为起始剂量[8],并可根据患者症状改善情况逐步增加治疗剂量。长期使用维持剂量则多采用每日2～4次,每次40～80 mg。

综上所述,癌症恶病质是临床难治性疾病,常规营养支持不能使其完全逆转,直接影响患者生活质量和抗肿瘤治疗效果,增加医疗费用。甲地孕酮是治疗癌症恶病质的有效药物,可显著改善癌症恶病质患者食欲、体重、生活质量、疲乏和全身炎症状态。然而目前对于其确切作用机制的研究较少。单一药物的疗效有限,甲地孕酮联合相关协同药物可增强疗效,寻找最佳的联合治疗方案是未来研究重点。对甲地孕酮在癌症恶病质治疗上的深入研究,有利于癌症恶病质患者整体临床获益的提高。