高迁移率族蛋白B1与急性心肌梗死的相关性分析

谷凌云，钱惠东，李伟章，郑若龙，蒋文龙

（东南大学医学院附属江阴医院 心血管内科，江苏 江阴214400）

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是与炎症疾病相关的细胞因子，能够调节和影响多种炎症性疾病的发生、发展[1]。有研究发现炎症反应是缺血性心脏病的重要发病机制之一[2-3]。促炎和抗炎的细胞因子失衡使机体处于低浓度的炎症状态，从而诱发和促进冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）的发生、发展[4]。有研究发现，血清HMGB1水平与冠心病患者临床常规检测的炎症、血脂、血糖等指标有一定的相关性[5-6]。并且HMGB1与冠状动脉狭窄程度呈正相关，与急性冠脉综合征患者的病情危险程度有很好的相关性，能很好的预测行择期经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）的临床预后[7-8]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）时炎症相关细胞因子的分泌更为紊乱，在缺血再灌注损伤、心肌重构和心力衰竭时发挥更加复杂的作用[9]。有研究发现HMGB1在AMI时发挥重要作用，但其具体作用并不一致[10-12]。本研究旨在通过观察急性ST段抬高型心肌梗死急诊行经皮冠状动脉介入术后血清HMGB1水平，探讨血清HMGB1水平与AMI的相关性及其临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年11月于东南大学医学院附属江阴医院就诊并成功行急诊PCI术的急性ST段抬高型AMI患者348例作为AMI组。其中，罪犯血管为前降支、回旋支及右冠的患者分别为185、53和110例。选取同期于本院性别、年龄相匹配的健康体检群众312例作为对照组。急性ST段抬高型心肌梗死诊断标准符合2017年欧洲心脏病学会发表的《ST段抬高型急性心梗管理指南》[13]。排除标准：①既往有心肌梗死病史；②急慢性感染或自身免疫性疾病；③恶性肿瘤；④严重肝、肾功能疾病；⑤心力衰竭（左室射血分数＜40%）；⑥血液系统疾病；⑦PCI禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 术前检查收集受试者的基本信息，禁食10 h后采集肘静脉血，通过本院中心化验室检测血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、肌钙蛋白Ⅰ及脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平。

1.2.2 HMGB1检测AMI术后第2天禁食10 h后采集的肘静脉血3～5 ml，室温静置2 h，3 000 r/min离心15 min，抽取血清放入Eppendor管中，置于-80℃冰箱冷冻保存待检。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清HMGB1水平。

1.2.3 二维超声心动图检查AMI术后1周采用二维超声心动图检测左室收缩功能，通过胸骨旁左室长轴切面和/或胸骨旁短轴切面评估左室收缩功能指标，包括左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter,LVEDD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）。

1.2.4 球囊开通时间记录患者胸痛开始时间至Sprinter LEGENDTMRX球囊（美国Medtronic公司）预扩张时间，精确至分钟。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，相关性分析用Pearson法，并绘制ROC曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组年龄、性别、总胆固醇及甘油三酯水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组LDL、HDL、BNP、LVEDD、LVEF及HMGB1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），AMI组HDL、LVEF较对照组低，LDL、BNP、LVEDD及HMGB1较对照组高。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 血清HMGB1水平与球囊开通时间、心功能的相关性

AMI组的球囊开通时间为（298.7±142.6）min，Pearson线性相关分析显示，血清HMGB1水平与球囊开通时间呈正相关（r=0.896，P=0.001）。血清HMGB1水平与LDL呈正相关（r=0.667，P=0.000），与HDL呈负相关（r=-0.774，P=0.000）。血清HMGB1水平与BNP水平、LVEDD呈正相关（r=0.647和0.623，P=0.006和0.002），与LVEF呈负相关（r=-0.739，P=0.009）。AMI组的肌钙蛋白Ⅰ为（46.7±31.1）μg/L，血清HMGB1水平与肌钙蛋白Ⅰ呈正相关（r=0.781，P=0.000）。

2.3 血清HMGB1水平对AMI后再发心房颤动的预测价值

AMI组患者中有52例在住院期间出现阵发性心房颤动，发病率为14.94%。AMI组血清HMGB1水平为（11.4±5.6）μg/L，对照组为（7.1±3.3）μg/L，经t检验，差异有统计学意义（t=6.445，P=0.000），AMI组较对照组高。根据ROC曲线显示，HMGB1诊断曲线下面积为0.76（95% CI：0.69，0.82），HMGB1用来预测AMI后再发心房颤动截断值为7.28 μg/L，敏感性为72%，（95% CI：0.67，0.77），特异性为62%（95%CI：0.57，0.67）。见图1。

图1 血清HMGB1水平预测AMI后再发心房颤动的ROC曲线

3 讨论

本研究发现，AMI组血清HMGB1水平较对照组明显升高，独立于血清LDL、HDL水平，与球囊开通时间及心功能明显相关，并对AMI术后预测心房颤动的发生具有诊断价值。

在细胞核内HMGB1和DNA结合形成稳定的染色质小体结构，调节DNA复制、修复和转录过程，细胞坏死后HMGB1释放至细胞外，从而调节炎症反应[14-16]。有研究发现，在动脉粥样硬化斑块里，平滑肌细胞、泡沫细胞能够刺激内皮细胞和血小板分泌HMGB1，而HMGB1水平升高和单核巨噬细胞的浸润明显相关[17-18]。多项研究发现，急性冠脉综合征患者血清HMGB1水平显著升高，并且和冠心病的发生、发展和预后相关[19-20]。心力衰竭患者血清HMGB1明显升高，并且与病情严重程度相关，是恶性心血管事件和心脏移植的独立预测因子之一[21]。

有研究发现，血清LDL、HDL水平异常是冠心病发生、发展的重要危险因素，这与本研究发现一致，而HMGB1与血清LDL、HDL水平呈明显相关，可能参与了AMI的发生、发展过程[22]。细胞外研究证实AMI后30 min坏死心肌局部HMGB1水平升高，不仅介导炎症反应，而且还通过促进内皮细胞的增殖和分化、组织修复、血管再生参与心肌结构重构[10]。

本研究发现AMI血清HMGB1水平较对照组明显升高，这可能与高脂和大量坏死细胞核构成的冠状动脉粥样斑块破裂相关。有研究发现HMGB1能够诱导血管平滑肌细胞迁移和增生，这可能是动脉粥样硬化斑块形成和支架再狭窄的关键机制[18,23-24]，而且HMGB1升高增加不良血管增生的概率[20]。

在大鼠心梗模型中，HMGB1基因表达增加，并释放至细胞外，通过ERK1/2信号转导通路，使交感神经过度激活和室性心律失常的发生风险增加[25]。而本研究发现，AMI后血清HMGB1水平增加，对AMI后心房颤动的发生具有诊断价值，这与LI等[25]的研究一致。

综上所述，AMI患者血清HMGB1水平明显升高，可能通过调节炎症反应、细胞凋亡等途径参与AMI的发生、发展，预测AMI后心房颤动的发生。通过监测血清HMGB1水平对AMI的诊治具有一定的临床指导意义。但是其具体的作用机制和途径还需要不同种族、不同地区及大样本量的前瞻性流行病学和临床研究结果证实。