老年慢性心力衰竭患者血浆Sesn2、HGF与心功能的相关性及其预测价值

李艺，许蕊，经子兰，王丽红，孙铭佑

（1.北京市第二医院 心血管内科，北京100031；2.北京市第二医院 检验科，北京100031；3.中国人民解放军北部战区总医院 心内科，辽宁 沈阳110016；4.天津市北辰医院心内科，天津300400；5.漳州正兴医院 心内科，福建 漳州363000）

伴随着我国人口老龄化趋势的急剧增加，老年心血管疾病的发生率逐步上升[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）为诸类原因导致的心脏病的末期阶段，发病率随着年龄的增加而上升，5年病死率＞50%，是中国心血管病及老年病防治领域的重要公共卫生问题，也是该领域的巨大难题之一[2]。目前临床上对CHF的诊断除彩色多普勒超声诊断外，血液学标志物测定逐步成为一种新的诊断方法，且对预后评价有较好的指导意义[3-4]。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）也叫扩散因子，是一种以间质细胞为来源的肝素结合蛋白，具有多种生物学活性，参与心力衰竭、心肌纤维化、心室重构等病理过程[5]。Sesn2是一种由应激诱导产生的高度保守性蛋白，能够抑制氧化应激并调节腺苷酸活化的蛋白激酶，已被公认为代谢的重要调节者，与代谢性疾病、癌症密切相关[6]。笔者特探讨老年CHF患者血浆HGF、Sesn2与心功能的关系，并分析其对老年CHF的预测价值，以期为CHF的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年4月—2019年5月于北京市第二医院收治的CHF患者150例作为研究对象。其中，男性71例，女性79例，年龄61～88岁，平均（68.55±7.34）岁；其中冠心病65例，高血压病73例，扩张性心肌病12例。患者入组前均未接受影响结果的相关药物治疗，依据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级标准[7]将150例患者分为Ⅱ级组、Ⅲ级组及Ⅳ级组，分别有46例、62例和42例。Ⅱ级组患者男性22例，女性24例；年龄61～86岁，平均（67.48±7.25）岁；冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）20例，高血压病22例，扩张性心肌病4例；并发糖尿病13例；有吸烟史者20例，有饮酒史者23例。Ⅲ级组患者男性28例，女性34例；年龄61～88岁，平均（68.84±7.18）岁；冠心病27例，高血压病30例，扩张性心肌病5例；并发糖尿病18例；有吸烟史28例，有饮酒史30例。Ⅳ级组患者男性21例，女性21例；年龄62～87岁，平均（69.29±7.69）岁；冠心病18例，高血压病21例，扩张性心肌病3例；并发糖尿病12例；有吸烟史19例，有饮酒史21例。纳入标准：①年龄＞60岁；②符合《2016欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭指南》诊断标准[8]；③完成本研究的所有检查项目。排除标准：①既往有血液系统疾病史者；②先天性心脏病者；③近3个月有血管重建手术者；④恶性肿瘤者；⑤严重痴呆、失能者；⑥有机磷中毒者。另选取同期本院健康体检的群众（年龄＞60岁）50例作为对照组。其中，男性23例，女性27例，年龄61～86岁，平均（70.65±9.46）岁。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，全部受试者自愿参与本研究且签订知情同意书。

1.2 检测指标

1.2.1 血浆HGF、Sesn2、N末端脑钠肽前体（N termi‐nal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP）测定CHF患者入院后第2天凌晨空腹抽取肘静脉血5 ml，对照组体检当天凌晨空腹抽取肘静脉血5 ml。血标本采集后放置在抗凝试管内，存放于4℃环境下，2 h内3 000 r/min离心10 min，离心半径8 cm，分离血清保存于-70℃恒温冰箱待测。采用日本日立公司的7600型全自动生化分析仪及配套试剂盒检测血浆NT-proBNP水平，酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆HGF及Sesn2水平，HGF试剂盒购自上海联迈生物工程有限公司，Sesn2试剂盒购自上海沪震生物科技有限公司。

1.2.2 超声心动图检查患者采用德国西门子S2000彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图检查，探头频率2～4 MHz。检查前患者均安静休息片刻，若检查前患者出现躁动，则给予小剂量镇静剂。检查时患者原则上取左侧卧位，若趋于肥胖，体位则向左倾斜30°卧位，检查时嘱患者均匀呼吸。检查中采用扇形扫描，探头放置在不同部位以获得多个不同切面，测量患者室间隔厚度、左室后壁厚度、左室射血分数（left ventricular ejection fractions,LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic volume,LVEDD），连续测量3个心动周期取平均值。

1.2.3 左心室质量指数根据超声心动图检测的结果计算左心室质量指数（left venticular mass index,LVMI），LVMI=左心室重量/体表面积。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，进一步的两两比较用LSD-t检验；相关性分析用Pearson法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆HGF、NT-proBNP、Sesn2水平，LVMI，超声心动图指标的比较

各组血浆HGF、Sesn2、NT-proBNP水平及LVEDD、LVMI及LVEF比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅳ级组血浆HGF、Sesn2、NT-proBNP及LVMI较Ⅲ级组高，LVEDD较Ⅲ级组厚，LVEF较Ⅲ级组低；Ⅲ级组HGF、Sesn2、NTproBNP水平及LVMI较Ⅱ级组高，LVEDD较Ⅱ级组厚，LVEF较Ⅱ级组低（P＜0.05）；Ⅱ级组HGF、Sesn2、NT-proBNP水平及LVMI较对照组高，LVEDD较对照组厚，LVEF较对照组低（P＜0.05）。见表1。

表1 各组血浆HGF、NT-proBNP、Sesn2水平，LVMI，超声心动图指标的比较 （±s）

表1 各组血浆HGF、NT-proBNP、Sesn2水平，LVMI，超声心动图指标的比较 （±s）

组别对照组Ⅱ级组Ⅲ级组Ⅳ级组F值n HGF/（ng/ml）NT-proBNP/（ng/L）Sesn2/（ng/ml）LVMI/（g/m2）室间隔厚度/mm LVEDD/mm 左室后壁厚度/mm LVEF/%50 46 62 42 95.32±7.22 121.35±3.18 242.17±11.23 371.24±13.13 17.833 11.69±7.76 18.78±8.26 29.17±9.96 35.24±11.79 13.851 12.38±1.63 14.45±1.88 16.27±3.22 17.81±3.45 33.899 83.91±12.18 138.84±7.65 156.22±8.38 181.28±9.47 36.857 8.97±0.62 8.84±0.73 8.78±0.59 8.72±0.64 0.796 42.87±4.26 46.79±5.37 50.97±5.21 55.68±4.48 7.592 8.92±0.73 8.86±0.77 8.82±0.63 8.79±0.55 0.897 55.68±6.04 48.37±5.49 44.69±4.85 40.36±4.68 19.685 P值0.000 0.0000.000 0.0000.474 0.0000.2210.000

2.2 HGF、Sesn2与NT-proBNP、LVMI及超声心动图指标的相关性

Pearson相关性分析显示，CHF患者血浆HGF、Sesn2与NT-proBNP、LVEDD及LVMI呈正相关（P＜0.05），与LVEF呈负相关（P＜0.05）。见表2。

表2 血浆HGF、Sesn2与NT-proBNP、LVMI、超声心动图指标的相关性

2.3 血浆Sesn2、HGF对CHF的预测价值

血浆Sesn2、HGF预测CHF的曲线下面积（area under curve,AUC）分别为0.834、0.801，均具有诊断意义。见表3。

表3 血浆Sesn2、HGF预测CHF的诊断价值

图1 血浆HGF、Sesn2预测CHF的ROC曲线

3 讨论

CHF是一组复杂的临床综合征，指心脏泵血功能受损（心脏结构或功能异常）而出现的相关症状（如乏力、呼吸不畅、肿痛和体力活动受限等），为多数心血管疾病发展的最终归宿，是造成心血管疾病患者死亡的最主要原因之一。CHF的发病率呈现地区（北方地区高于南方、城市高于农村）、性别（男性高于女性）及年龄（发病率随着年龄增高而增高）差异[9]。神经内分泌激活、炎症反应、细胞因子网络失衡等改变能够加剧CHF的病情进展[10]。我国是老年人口大国，老年CHF患者占全国CHF总数的68%以上，给患者家庭及社会带来巨大的负担。目前临床上对CHF的诊断主要依靠心导管术、磁共振、NT-proBNP、LVMI、超声心动图检查等，但心导管术属于有创性检查，而磁共振检查价格昂贵，NT-proBNP诊断CHF的价值近年来颇受质疑，LVMI测量及计算过程较为复杂，而超声心动图在定量分析上有欠缺。通过血液学指标检查预测老年CHF有望成为一种较理想的早期诊断方法。

HGF是一种能刺激细胞增殖的物质，是具有潜在的有丝分裂、血管生成、造血、心肌肥大、组织再生等多种生物学活性的细胞因子，能作用于上皮、造血、血管内皮等多种细胞，而CHF的发病与血管生成、组织再生及心肌肥大有关，推测HGF在CHF患者心肌再生中起重要作用[11-12]。本研究分析显示，随着CHF患者心功能NYHA等级提高，CHF患者血浆HGF水平升高，说明CHF患者心功能愈差，机体中HGF愈高，病情愈严重[13-14]。血浆Sesn2亦是心血管疾病的重要影响指标之一，Sesn2作为非常保守的应激诱导蛋白，经由阻滞ROS活性起到抗细胞凋亡效用和诱发自噬[15]。有研究表明，发生心肌病的小鼠心肌中Sesn2表达水平较正常心肌明显上调，Sesn2可能参与了放射性损伤所导致的心肌病的调节过程[16]。另有研究表明心脏类疾病是CHF的主要诱因，因此推测Sesn2与CHF的发病可能关系密切[17-18]。本研究分析显示，CHF患者血浆Sesn2水平伴随心功能等级提高呈递增趋势，CHF各亚组间、CHF各亚组与对照组患者血浆Sesn2水平有差异，说明CHF患者心功能愈差，机体中Sesn2水平愈高。本研究结果提示CHF患者的血浆NT-proBNP水平伴随心功能等级的提高呈递增趋势，说明CHF患者心功能愈差，血浆NTproBNP水平愈高。发生CHF时，患者心室体积异常增大，心室负荷压力提高，导致血浆中NTproBNP含量增多，NT-proBNP的半衰期较长，具有较好的稳定性，已成为诊断心力衰竭的标志性物质，与尤菲等[19]的研究报道一致。LVMI为CHF患者心脏重构进程最直观的指标，经超声心动图测定的LVMI能较好地评价CHF患者的心功能，其值愈大提示心脏重构程度高，预后愈差[20]。本研究发现CHF患者的LVMI随心功能等级的提高呈升高趋势，CHF各亚组、CHF各亚组与对照组患者LVMI比较有差异，说明CHF患者LVMI愈高，心功能愈差，与徐航等[21]研究报道一致。

LVEDD、LVEF、室间隔厚度及左室后壁厚度是临床上常用的超声心动图指标，在CHF的临床检查中应用广泛[22-23]。本研究相关性分析结果显示，CHF患者血浆HGF、Sesn2与NT-proBNP、LVEDD及LVMI呈正相关，与LVEF呈负相关，但与室间隔厚度、左室后壁厚度无相关性，提示检测血浆HGF、Sesn2对老年CHF的诊断具有重要意义。ROC曲线显示，血浆Sesn2预测CHF的AUC为0.834，截断值是15.16 ng/ml，敏感性、特异性分别为85.6%、70.9%，提示血浆Sesn2可作为预测CHF的重要指标；血浆HGF预测CHF的AUC为0.801，截断值是204.61ng/L，敏感性、特异性分别为54.9%、68.8%，提示血浆HGF可作为预测CHF的重要指标。

综上所述，老年CHF患者血浆HGF、Sesn2水平异常升高，且与心功能等级有关，与NTproBNP、LVEDD及LVMI呈正相关，对老年CHF具有较好的预测价值。