不同剂量左西孟旦治疗老年重症心力衰竭的临床研究

何潇

（金华市中心医院 重症医学科，浙江 金华321000）

目前对于心力衰竭（以下简称心衰）的基本治疗原则为利尿、强心和扩血管，常以正性肌力药物为主，增强心脏收缩力，加快心脏左室压力上升速率，增加心肌最大缩短速率，从而提高心脏输出量，降低患者心肌耗氧量[1-2]。包括β受体阻断剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）、利尿剂等。近年来，钙增敏剂作为一类新的强心药物成为治疗心衰的新研究方向[3]。左西孟旦便是其中一种，可通过提升心脏心肌细胞中Ca2+的敏感性，而达到改善心肌收缩、增强呼吸肌功能等目的[4-5]。该药消除半衰期约1 h，其代谢产物OR-1855和OR-1896血浆半衰期约70～80 h，该类产物具有与左西孟旦相似的药理作用，可维持1周左右，因此药效较长[6]。已有大量研究证实左西孟旦治疗心衰的安全性和有效性，但在给药剂量上未达成共识[7-8]。本研究通过比较不同剂量左西孟旦治疗老年重症心衰患者的疗效，探讨改善心功能和预后的最佳剂量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月—2019年6月金华市中心医院收治的老年重症心力衰竭患者150例。按照随机数字表法分为A、B和C组，每组50例。A组患者中男性30例，女性20例；NYHA分级：Ⅲ级28例，Ⅳ级22例；年龄61～83岁，平均（71.77±4.69）岁；平均体重指数（22.39±2.08）kg/m2；平均病程（7.51±1.22）年；扩张性心肌病4例，动脉硬化性心脏病35例，退行性心脏瓣膜病11例。B组患者中男性31例，女性19例；NYHA分级：Ⅲ级26例，Ⅳ级24例；年龄63～80岁，平均（71.00±5.66）岁；平均体重指数（21.06±2.03）kg/m2；平均病程（7.19±1.41）年；扩张性心肌病5例，动脉硬化性心脏病36例，退行性心脏瓣膜病9例。C组患者中男性27例，女性23例；NYHA分级：Ⅲ级25例，Ⅳ级25例；年龄65～78岁，平均（71.51±5.36）岁；平均体重指数（21.32±2.08）kg/m2；平均病程（8.00±1.67）年；扩张性心肌病6例，动脉硬化性心脏病32例，退行性心脏瓣膜病12例。纳入标准：①重症心衰诊断标准参照《中国心衰诊断和治疗指南2018》[9]；②NYHA分级为Ⅲ、Ⅳ级；③既往有心肌梗死病史，典型的心绞痛症状，心电图显示心肌缺血，经心动图检查存在瓣膜病变、心室功能受损、右心室增大、肺动脉高压等症状；④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①入组前1个月发生过不稳定型心绞痛、房性心动过速、心肌梗死、脑卒中、室性心律失常、心源性休克等疾病；②支气管扩张、支气管哮喘等呼吸道疾病；③合并肿瘤；④既往有胃肠道手术史；⑤精神认知异常。

1.2 方法

患者均给予常规治疗，适当控制水、钠盐摄入，以预防低钠血症和水肿；伴有高血压、糖尿病等基础病患者给予降压、降糖药控制血压血糖；二尖瓣狭窄者进行球囊扩张、外科换瓣等治疗。在此基础上予以左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司，国药准字H20110104）治疗，初始负荷剂量12 μg/kg，缓慢静脉推注10 min，A组维持剂量为0.2 μ g/（kg·min），B组维持剂量 为0.3 μ g/（kg·min），C组维持剂量为0.4 μg/（kg·min），持续泵注24 h，5 d/疗程，共治疗4周。

1.3 观察指标

①心功能：借助超声心动图（荷兰Philips公司，HD 11型）检测心肌做功指数（MPI）、左心室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）；②心衰标志物：取患者空腹静脉血4 ml，2 500～3 000 r/min离心5 min，分离血清，保存待检，采用5600型全自动生化分析仪[奥森多医疗器械贸易（中国）有限公司]检测氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平；③心肌细胞：同样离心取血清，用酶联免疫吸附试验检测可溶性细胞凋亡因子（sFas）、可溶性细胞凋亡因子配体（sFasL）水平；④血流动力学：记录平均动脉压（MAP）、心率（HR）、心脏指数（CI）；⑤记录治疗期间用药不良反应，包括低钾血症、低血压、心律失常、心动过速等；⑥对患者进行1年随访，统计患者生存率。①～④指标测定时间为治疗前、治疗4周后。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用单因素方差分析，进一步两两比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者治疗前后心功能指标的变化

各组患者治疗前LVEF、SV、MPI比较，经单因素方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组患者治疗后LVEF、SV、MPI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），C组LVEF最高、SV最多，MPI最低。见表1。

表1 各组患者治疗前后心功能指标比较（n=50，±s）

表1 各组患者治疗前后心功能指标比较（n=50，±s）

MPI治疗后43.38±4.60组别SV/ml A组治疗后66.65±7.27 LVEF/%治疗前31.54±3.31治疗前1.19±0.34治疗前60.35±6.57治疗后0.38±0.11 48.61±5.37 53.84±6.39 45.065 0.000 B组C组F值P值70.44±7.94 75.68±8.36 16.600 0.000 30.61±3.06 32.01±3.54 2.245 0.110 1.25±0.38 1.11±0.30 2.042 0.133 59.26±6.51 61.57±6.63 1.547 0.216 0.25±0.08 0.12±0.04 126.119 0.000

2.2 各组患者心衰标志物及心肌细胞检测结果比较

各组患者治疗前NT-proBNP、sFas、sFasL水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组患者治疗后NT-proBNP、sFas、sFasL水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），C组最低。见表2。

表2 各组患者心衰标志物及心肌细胞检测结果比较（n=50，±s）

表2 各组患者心衰标志物及心肌细胞检测结果比较（n=50，±s）

组别A组NT-proBNP/（ng/L）治疗前820.45±85.18治疗后365.42±39.12 sFas/（μg/L）治疗前4.18±0.55治疗后3.64±0.43 sFasL/（μg/L）治疗前0.66±0.14治疗后0.56±0.10 B组C组F值P值818.71±84.02 825.08±86.51 0.075 0.928 321.62±35.98 287.39±29.45 62.149 0.000 4.20±0.56 4.19±0.55 0.016 0.984 3.39±0.38 3.01±0.31 35.484 0.000 0.67±0.15 0.65±0.14 0.243 0.785 0.46±0.08 0.27±0.04 180.833 0.000

2.3 各组患者血流动力学指标的变化

各组患者治疗前MAP、CI、HR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组患者治疗后MAP、CI、HR比较，差异有统计学意义（P＜0.05），C组MAP、CI最高，HR最低。见表3。

表3 各组患者血流动力学指标比较（n=50，±s）

表3 各组患者血流动力学指标比较（n=50，±s）

组别A组MAP/mmHg治疗前51.31±5.34治疗后89.51±9.36 CI/[L/（min·m2）]治疗前2.17±0.29治疗后2.98±0.33 HR/（次/min）治疗前172.17±18.89治疗后118.98±12.63 B组C组F值P值50.39±5.31 49.94±5.28 0.865 0.423 96.71±10.48 103.49±12.75 20.364 0.000 2.15±0.28 2.16±0.28 0.062 0.940 3.20±0.39 3.50±0.43 22.920 0.000 170.75±18.78 174.16±19.20 0.408 0.666 110.20±10.49 100.58±9.43 35.441 0.000

2.4 各组患者不良反应率比较

各组患者不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=2.659，P=0.266）。见表4。

表4 各组患者不良反应率比较（n=50）

2.5 各组患者1年生存率比较

A组、B组、C组患者1年生存率分别为74.00%、82.00%和88.00%，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=3.249，P=0.197）。

3 讨论

心肌细胞内Ca2+浓度超载是导致神经细胞凋亡的最后共同通路，Ca2+升高异常会干扰线粒体氧化磷酸化过程，并激活大量诸如蛋白酶、核酸酶等钙依赖性酶类，增加能量消耗，诱导FasL与金属蛋白酶裂解膜结合形成sFasL，与sFas结合后触发靶细胞凋亡程序，造成细胞凋亡[11-12]。左西孟旦作为Ca2+增敏剂，不直接增加心肌细胞内Ca2+浓度，故可在一定程度上避免增加耗氧、激活心肌细胞凋亡，而减少心肌受损程度[13-14]。

左西孟旦可与肌钙蛋白C结合，稳定Ca2+诱导心肌纤维空间结构，提高钙-肌反应性，增强心肌收缩力。这一药理无需通过膜去极化影响细胞内电流流动，所以不会增加细胞内Ca2+浓度，从而导致心肌耗氧量减少，这一优势降低心律失常发生风险[15-16]。本研究结果显示，3组心律失常及其他不良反应发生率均较低，提示左西孟旦治疗心衰安全可靠。左西孟旦扩血管功能较强，有研究指出，激活腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾通道开放，可抑制心肌细胞凋亡，缩小心肌梗死面积[17]。左西孟旦可通过促进开放腺嘌呤核苷三磷酸依赖性钾通道，缩短心肌细胞动作电位时长，降低心室负荷，增加组织灌注，从而发挥保护心肌的作用[18-19]。这种双重作用可降低肺动脉压和周围血管阻力，增加SV、MPI，改善心脏血流动力学[20]。此外，左西孟旦吸收快、生物利用度高，其代谢产物OR-1896和OR-1855，半衰期可达70～80 h，在持续24 h给药后血流动力学改善可达1周左右，延长药效时间[21]。

但值得注意的是，尽管不同研究证实左西孟旦对治疗老年重症心衰具有极佳的疗效，但对于药物的最佳药量推荐仍未达成共识。刘旭等[22]研究指出，小剂量西孟旦治疗顽固性心衰可有效改善患者心功能。本研究结果显示，C组心功能、血流动力学改善优于B组和A组，心衰严重程度及心肌细胞凋亡低于B组和A组，提示大剂量左西孟旦治疗老年重症心衰更助于达到最佳效果，降低心衰程度，改善患者心功能与血流动力学，减少心肌细胞凋亡。

由于心衰病程长，迁延难愈，所以治疗过程较漫长，尤其重症老年患者，需要终身服药控制病情发展，因此药物的不良反应也是治疗该病的重点关注问题。本研究显示A组用药不良反应优于B组和C组，其中C组心律失常发生4例，说明小剂量左西孟旦更安全可靠。曾光豪等[23]研究指出，大剂量左西孟旦的作用大于小剂量左西孟旦，但大剂量左孟西旦所致心律失常及不良反应发生风险升高，这也与本研究结果相似。分析原因可能为大剂量左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可能会增加心肌细胞内腺嘌呤核苷三磷酸浓度，加重心肌氧耗，发挥额外的正性肌力作用，从而增加心律失常风险[24-25]。最后对患者进行1年随访发现，3组患者生存率C组高于B组和A组，提示大剂量左西孟旦预后较好，但可能由于本研样本量较小，并未出现太大差异，日后还需扩大样本量进行深入研究。

综上所述，0.4 μg/（kg·min）剂量左西孟旦治疗老年重症心衰疗效最佳，可有效改善心功能及血流动力学，降低心衰严重程度，减少心肌细胞凋亡，预后较好，且未明显增加不良反应。