老年慢性阻塞性肺疾病伴肺部感染患者血清白细胞介素17、胆碱酯酶及和肽素的临床价值探讨

李雪梅，聂晓红

(成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610051)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种不完全可逆性气流受限的慢性炎症性疾病，目前是全球第四大死因，预计到2030年COPD或将成为全球第3位死亡疾病[1]。COPD合并感染可加剧自身呼吸道防御功能及免疫功能下降，使得呼吸道黏膜分泌功能亢进，气道阻力加重，纤毛运动减弱，导致肺部感染风险增加[2]。随着肺功能损害程度加重，细菌感染率逐渐升高，肺部感染程度亦随之增加[3]。COPD患者发生感染性肺炎可加重患者肺部通气功能下降，严重者可发生呼吸衰竭甚至死亡[4]。COPD急性加重期死亡患者中肺炎发生率高达68.2%，肺炎是COPD急性加重期患者死亡的重要危险因素[5]。目前COPD伴感染炎症程度评估较为常用的血清标记物仍为CRP及PCT[6]，但其难以提供有效数据支持。随着对分子生物学研究的不断深入，探索有效血清标志物，及早评估病情程度是现阶段临床亟需解决问题。白细胞介素17(IL-17)可募集粒细胞，释放大量炎性细胞因子，参与炎症疾病发生、发展；胆碱酯酶(CHE)水平随细菌感染程度呈下降趋势，可作为器官功能损害程度的重要指标；和肽素一定程度上呈现机体炎症反应程度[7]。本文拟研究以上三种指标与老年COPD患者感染程度及预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年3月至2019年11月我院呼吸内科收治的老年COPD患者132例。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略(2017年修订版)》诊断标准[8]。②年龄>60岁；③临床资料完整；④患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①合并肝肾等重要脏器器质性病变者；②合并肺结核、支气管扩张、肺间质纤维化或其他疾病者；③合并自身免疫系统疾病或全身感染性疾病者；④严重心血管疾病者；⑤精神行为异常者。男83例，女49例，年龄56～89岁[(65.73±5.02)岁]，根据是否伴肺部感染分为感染组93例和非感染组39例。感染组均伴有咳嗽、发热、咯痰等；白细胞计数>10×109/L，中性粒细胞比例>65.0%；经CT或X射线胸片检查显示肺部片状浸润阴影；根据肺部感染评分(CPIS)分为轻度(CPIS评分<6分)30例、中度(CPIS评分6～9分)36例、重度(CPIS评分10～12分)27例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法空腹取3 ml静脉血，取血清离心12 min，3000 r/min，采用ELISA检测血清IL-17、和肽素水平，试剂盒购自北京九强生物科技有限公司，具体操作：室温下放置20 min，设置空白孔、标准品孔，依次加入50 μl标准品、10 μl待测样本、40 μl样本稀释液；后置37 ℃温育30 min，将20倍浓缩洗涤液用蒸馏水20倍稀释后备用；弃液甩干，加满洗涤液，静置30 s后弃去，重复5次[14]；每孔加入酶标试剂50 μl(除空白孔)；温育30 min；加入显色剂A50 μl→显色剂B50 μl，避光显色15 min；加终止液50 μl，终止反应；15 min后计算吸光度值及实际浓度[14]。采用丁酰硫代胆碱法检测血清CHE水平，试剂盒购自北京九强生物科技有限公司，均严格按照试剂盒说明书操作。分析血清IL-17、CHE、和肽素与常规感染标志物、感染程度、不同预后的关系。

1.3 统计学方法采用SAS2.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验或方差分析；相关性分析采用Spearman相关分析；采用ROC曲线分析预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IL-17、CHE、和肽素水平比较感染组CHE低于未感染组，血清IL-17、和肽素水平高于未感染组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清IL-17、CHE、和肽素水平比较

2.2 感染组血清IL-17、CHE、和肽素水平与常规感染标志物关系血清IL-17、和肽素与PCT、CRP呈正相关，CHE与PCT、CRP水平呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清各指标表达与感染组常规感染标志物关系

2.3 不同感染程度患者血清IL-17、CHE、和肽素水平比较不同感染程度患者间血清IL-17、CHE、和肽素水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同感染程度患者IL-17、CHE、和肽素水平比较

2.4 血清IL-17、CHE、和肽素水平与感染程度的相关性感染组血清IL-17、和肽素水平与感染程度呈正相关，CHE与感染程度呈负相关(P<0.05)。见表5。

表5 血清IL-17、CHE、和肽素水平与感染程度的相关性

2.5 感染组血清IL-17、CHE、和肽素水平对预后的影响感染组均根据感染严重程度及细菌培养、药敏试验应用抗生素治疗。经对症治疗后，感染组存活79例，死亡14例。存活患者血清IL-17、和肽素低于死亡患者，CHE高于死亡患者(P<0.05)。见表6。

表6 不同预后患者血清IL-17、CHE、和肽素水平比较

2.6 血清指标对预后的预测价值血清IL-17、CHE、和肽素预测老年COPD伴肺部感染预后的ROC曲线面积分别为0.624(95%CI：0.483～0.766)、0.657(95%CI：0.528～0.785)和0.547(95%CI：0.361～0.733)，IL-17当截断值>339.64 ng/L时，敏感性为69.2%，特异性为59.0%；CHE当截断值≤239.59 U/L时，敏感性为52.6%，特异性为84.6%；和肽素当截断值>9.24 pmol/L时，敏感性为83.3%，特异性为39.5%。见图1。

图1 血清IL-17、和肽素、CHE预测ROC曲线

3 讨论

老年COPD的发病率和死亡率极高，>40岁人群的发病率将近13.7%[9]。由于人口老龄化和持续暴露于COPD风险因素，包括烟草烟雾、职业粉尘和化学药品，生物质燃料和空气污染等，在未来几年中，COPD患病率预计将持续增加。

COPD与呼吸道感染、肺癌、肺栓塞、气胸、缺血性心脏病、糖尿病和抑郁症的风险增加相关。老年COPD患者年龄大、自身抵抗力弱及机体长期处于缺氧与慢性炎症状态，其并发肺部感染概率可接近20.0%，原因可能与患者可促进气道痰液分泌增加，进而加重气流受限，增加痰液排出困难，从而诱发肺部感染[10]，而肺部感染会进一步损伤肺功能，严重影响预后改善。最近，血浆生物标志物作为表征疾病严重程度和预后的手段越来越受到关注。积极探索有效血清标志物，及早评估病情程度，改善预后是现阶段COPD临床治疗亟需解决问题。

IL-17作为Th17特征性分泌细胞因子，可诱导上皮细胞及巨噬细胞，促进炎症反应。IL-17主要由T辅助(Th)17细胞分泌，可通过诱导趋化因子产生，从而诱导嗜中性粒细胞的活化和积累。IL-17募集、活化中性粒细胞至炎症部位，使中性粒细胞弹性蛋白酶释放增加，损伤气道及肺泡的弹力纤维，导致气道重塑及肺气肿的发生。该反应参与慢阻肺的炎症免疫发病过程，与患者气流受限严重程度密切相关，酶联免疫吸附法检测发现，血清IL-17水平在老年COPD伴肺部感染患者中呈表达增高你，同时随感染程度不断加重。相关研究证实，IL-17促进炎症并参与各种自身免疫性疾病的发病机制，随着疾病进程的进展，IL-17的合成和分泌将增加，加重气流受限，导致气道纤维化加重和肺功能下降[11]。血清IL-17水平上调会导致Th17/Treg失衡，促进中性粒细胞趋化作用[12]。本研究发现，老年COPD伴肺部感染患者血清IL-17随感染程度不断加重呈上升趋势。进一步经ROC曲线分析可知，血清IL-17预测老年COPD伴肺部感染预后的敏感性可达69.2%，有望成为评估老年COPD伴肺部感染预后的因子之一。

CHE在肌肉运动系统和神经系统中起神经传递的作用，CHE往往能作为判断重症肝炎、多器官功能障碍等疾病的临床指标[13]。相关研究证实[14]，血清CHE水平可能参与老年COPD伴肺部感染的发生、发展。随老年COPD伴肺部感染患者缺氧、全身炎症等持续加重，可增加全身毛细血管通透性，导致血清CHE外渗至组织间隙，进而激活胆碱能通路，增高迷走神经张力，促进大量乙酰胆碱释放，进而抑制CHE活性，血清CHE水平下调提示抗炎作用减弱。研究显示，老年COPD未伴肺部感染患者CHE水平较高。经Spearman相关性分析，血清CHE水平与老年COPD伴肺部感染患者感染程度存在负相关关系。ROC曲线进一步证实，血清CHE预测老年COPD伴肺部感染预后的特异性高达84.6%，提示血清CHE水平变化的监测，可为促进老年COPD伴肺部感染预后改善提供新方向。

和肽素作为新型的生物标志物，其浓度与失血性休克，心肌梗塞和慢性HF等的预后有着密切的联系。在针对下呼吸道感染患者的预测指标中，和肽素预测死亡率的准确性甚至比CRP和白细胞计数还要高，特别是针对急性呼吸困难患者的鉴别诊断和风险评估具有很大帮助。肺部疾病(包括COPD)也与AVP水平升高有关，这可能是由于气体交换受损或压力感受器激活引起的，但机制尚不清楚。和肽素由神经垂体分泌，为 39个氨基酸组成的急性时相反应蛋白，是精氨酸加压素(AVP) 原的部分肽段。当机体出现感染、低血压等症状后可促使下丘脑分泌AVP增加，但人体中 AVP 含量极低，且生物活性不稳定测定困难，和肽素相较于AVP 更加稳定，无酶切位点和受体，体内降解少，可直接测定，可作为一种新型的生物学标志物来诊断COPD[15]。本研究结果显示，老年COPD伴肺部重度感染患者血清和肽素水平均较高，可保证精氨酸加压素生物学效应，进一步诱发炎症级联反应，增殖感染细胞，加重肺部感染程度。另外，本研究还发现，死亡患者血清和肽素水平明显高于存活患者，可能加重导致机体应激状态，加剧肺部感染程度，造成严重肺功能损伤有关[16]。

综上，血清IL-17、和肽素、CHE水平与老年COPD伴肺部感染存在一定相关性，可成为老年COPD伴肺部感染预后有效预测手段新的方向。