丁苯酞氯化钠注射液治疗超静脉溶栓时间窗急性脑梗死的疗效观察

刘迪朱秋红 郭宏伟 李艳梅 胡义奎

武汉市武昌医院，湖北 武汉430063

脑梗死是高发病率、高致残率和高致死率的疾病，严重影响人类的健康和生活。2019-06 ZHOU等［1］分析了1990—2017年中国各省份影响居民病死率、发病率和危险因素变化情况，结果显示脑卒中是我国居民死亡的首要病因。脑卒中包括脑梗死和脑出血，其中脑梗死最为常见，占全部脑卒中的60%～80%。急性脑梗死治疗的关键是尽早开通闭塞血管，恢复脑组织的灌注，改善损伤脑神经功能，静脉溶栓是治疗急性脑梗死最有效的药物措施之一。美国只有21.5%患者在发病3 h 内到达急诊，最终只有2.4%患者接受静脉溶栓治疗［2］，中国只有1.6%的急性脑梗死患者能够及时接受阿替普酶静脉溶栓治疗［3］。大部分急性脑梗死患者超过静脉溶栓时间窗或其他原因未接受静脉溶栓治疗，导致高致残率和致死率，给患者家庭和社会带来沉重的负担。对于超静脉溶栓时间窗的急性脑梗死患者，如何改善缺血脑组织的血流灌注，促进患者脑神经功能恢复，探索安全有效的药物治疗具有重要的意义。

急性脑梗死后脑组织缺血损伤机制复杂，包括炎症、神经元坏死、再灌注损伤和神经功能障碍。临床上给予抗血小板聚集、稳定斑块以及控制危险因素等治疗，除以上治疗措施外，急性脑梗死的神经保护和侧支循环建立是近几年治疗的热点。丁苯酞化学名为消旋-3-正丁基苯酞（dl-3-n-butylphthalide，NBP），提取于自天然植物芹菜籽，是中国自主研发的一种新药。研究表明丁苯酞通过改善脑缺血区微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流，促进患者神经功能恢复［4-7］，在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中Ⅱ级推荐。本研究旨在探讨丁苯酞氯化钠注射液治疗超静脉溶栓时间窗急性脑梗死患者的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 观察对象以武汉市武昌医院神经内科2018-06—2019-11 住院的110 例急性脑梗死患者为观察对象。纳入标准：（1）符合中华医学会神经病学分会修订2018 版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断要点；（2）经头颅磁共振或CT检查确认为首次发病脑梗死；（3）超出静脉溶栓时间窗，发病时间6 ～24 h，未接受血管内治疗；（4）得到所有患者及家属同意。排除标准：（1）年龄＞80 岁；（2）有严重心、肝或肾功能不全者；（3）脑疝、脑干功能衰竭者；（4）近期有急、慢性感染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤患者；（5）近期内应用过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗者；（6）无大面积脑梗死（＞1/3 大脑中动脉供血区域）者。入选患者随机分为2组，对照组55例，男38 例，女17 例，年龄66～80（71.3±8.2）岁。观察组55例，男40例，女15例，年龄67～79（70.8±7.6）岁。2 组性别、年龄等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法2组患者根据病情给予抗血小板聚集、降脂及保护神经等对症支持等常规治疗，观察组给予丁苯酞氯化钠注射液静滴（国药准字H20100041，石药集团恩必普药业有限公司）100 mL/次，2次/d，连续治疗14 d为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标：观察组和对照组患者均在用药前和用药14 d 后抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测血清hs-CRP 和ELISA 法检测血清脂联素（adiponectin，APN）水平，比较2组患者用药前后血清APN变化。试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。

1.3.2 神经功能评价：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行功能评价。在第1、14 天对2 组患者实施NIHSS 评分，比较2 组患者NIHSS 评分变化，评估神经功能。

1.3.3 临床预后：统计2 组患者90 d 改良Rankin 量表（mRS）评分，评价临床预后。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生化指标治疗前2 组患者血清hs-CRP 和APN 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清hs-CRP、APN 与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 治疗前后2组患者血清hs-CRP和APN水平比较 （x±s）Table 1 Comparison of serum hs-CRP and APN of the two groups before and after treatment （x±s）

2.2 神经功能评价2 组患者治疗前NIHSS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d 后2 组患者NIHSS 评分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），且观察组治疗第14 天较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 2组患者治疗前后NIHSS评分变化 （x±s）Table 2 Changes of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （x±s）

2.3 临床预后评价治疗前2组mRS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后90 d，2 组mRS 评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），且观察组较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者治疗前后mRS评分比较 （x±s）Table 3 Comparison of mRS score changes before and after treatment in the two groups （x±s）

3 讨论

脑梗死最常见的病因是动脉粥样硬化，被氧化修饰的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）附壁进入血管内皮，与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡沫细胞，泡沫细胞坏死崩解，形成动脉粥样硬化斑块［8-9］。hs-CRP 是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，在健康人体血液中浓度很低，当机体组织受到感染或组织损伤时血浆中表达水平异常升高，激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞。研究显示，血浆中hs-CRP高水平表达，可能与动脉粥样硬化改变所导致的慢性炎症程度密切相关［10-12］。刘永刚等［13］研究发现，hs-CRP指标与急性脑梗死患者梗死面积和神经功能损伤程度呈正相关，hs-CRP越高，其脑梗死面积越大、神经功能损伤程度越严重，且急性脑梗死患者hs-CRP水平越高，患者再次脑梗死的概率增加。脂联素是由脂肪组织合成、分泌的一种对人体有保护性作用的血浆激素蛋白，具有调节糖脂代谢、抗炎、改善胰岛素抵抗和抗动脉粥样硬化的作用，而低水平脂联素是动脉粥样硬化发生的独立危险因素［14］。在动物实验模型中发现，APN可以促进大鼠缺血区脑组织的血管新生，可能是APN改变了脑缺血区域的微环境，激活血管内皮生长因子，促进血管内皮细胞的迁移和分化，生长新生血管［15］。

急性脑梗死发生后，脑组织缺乏氧气和葡萄糖会导致能量迅速耗竭，并在几分钟内对缺血核心造成不可逆转的损害［16-17］。对于缺血核心周围的区域，也就是所谓的缺血半暗带，边缘组织灌注只能帮助血流维持在低水平，当缺血级联反应继续进行时，机体释放大量炎症因子，如hs-CRP、白细胞介素沉积在病变部位，激活活化体内的补体系统，诱导血管内皮细胞、相关趋化因子和黏附细胞因子的合成和分泌，脂联素水平下降，加速动脉粥样硬化形成，从而加重梗死区域脑组织缺血缺氧坏死，变成不可逆的梗死病灶，导致神经功能障碍［18-21］。

研究表明，丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死患者在多个环节中起到保护作用［22］。目前已有多项研究对丁苯酞治疗急性脑梗死患者获益的评价，有研究将丁苯酞用于不同类型缺血性脑卒中患者的治疗14 d后，患者NIHSS评分明显降低，BI评分显著升高，神经功能明显改善［23］。有学者针对72 h以内的颈内动脉系统急性脑梗死患者进行了多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究发现，丁苯酞对中度缺血性脑卒中的急性期治疗有效［24］。本研究观察组血清hs-CRP水平较对照组明显降低，血清APN水平较对照组明显升高；患者发病第1 和14 天NIHSS评分明显降低，观察组降低幅度较对照组明显；90 d后观察组mRS 评分明显低于对照组，可见丁苯酞氯化钠注射液可降低急性脑梗死患者血清hs-CRP 水平，升高血清APN 水平，促进患者14 d 神经功能恢复，改善90 d临床预后。

动物实验研究发现，丁苯酞可以提高线粒体内Na＋/K＋-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，增强细胞色素C氧化酶活性，对急性脑梗死患者线粒体起到保护作用［25］；通过提高血小板内环磷酸腺苷的水平，抑制5-羟色胺的释放来发挥抗血小板聚集的作用［26］；通过激活环磷酸腺苷反应元件结合蛋白，同时抑制信号转导与转录激活因子3，促进神经再生和组织康复［27］；降低C 反应蛋白浓度，抑制炎症反应，减轻脑水肿；保护血管内皮的完整性，缓解微血管痉挛，增加缺血区的脑血流量和改善微循环；通过上调缺氧诱导因子1 和血管内皮生长因子的表达促进内皮细胞的活化和动员，促进血管内皮生长因子的新血管生成，增加缺血区周围血管的数量和血流量［28-30］。丁苯酞具有神经保护作用，与抗血小板聚集、减轻脑水肿、保护线粒体、增加新生血管和改善微循环等多种机制有关，减少神经细胞死亡，减轻神经损伤程度，促进患者远期功能康复［31-33］。

本研究存在一定局限性，对于超静脉溶栓时间窗患者，需要进一步完善多模式影像评估，评估患者是否存在组织时间窗，分亚组进行临床观察。丁苯酞通过多靶点治疗急性脑梗死，其作用机制复杂，本研究样本量小，需要扩大样本量进行深入研究。