PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用及相关不良事件研究

郑敏　赵修义　李鲁生　迟小茼

摘要：近年来，肿瘤免疫治疗因其惊人的疗效而迅速发展成为肿瘤研究领域的热点。与常规化疗和靶向药物不同，程序性死亡受体（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂可以打破免疫抑制，刺激机体自身的免疫细胞杀伤肿瘤细胞。本文将对该类药物临床应用及不良事件进行综述，旨在加深PD-1/PD-L1抑制剂应用于肿瘤治疗的认识。

关键词：PD-1/PD-L1抑制剂;不良事件

肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，严重威胁人类生命健康。随着全球人口老龄化，肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势[1]。目前，对于实体肿瘤的治疗主要是手术为主，化、放疗为辅，但疗效并不理想。近年来，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的新热点。PD-1/PD-L1结合诱导T细胞的活化抑制，抑制T细胞杀伤功能，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，而通过抑制PD-1/PD-L1的结合，则可重新激活T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而有效抑制肿瘤细胞生长。但是细胞免疫的重新激活，可能会引起机体产生免疫性相关毒性，本文将对其临床应用及不良事件进行综述。

1PD-1/PD-L1信号通路

PD-1是一种免疫共抑制分子，主要在活化的CD4+T、CD8+T、B细胞、NK细胞、巨噬细胞及部分肿瘤细胞系表面表达[2]。PD-1共有2个配体，分别为PD-L1和PD-L2，但PD-L2表达水平非常低[3]。

人体自身免疫系统具有识别和清除肿瘤细胞的功能。但肿瘤细胞具有逃逸免疫识别的能力，此机制受T细胞免疫检查点相关蛋白调控，PD-1/PD-L1即T细胞免疫检查点相关蛋白[4]。在諸多肿瘤细胞及肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1表达显著上调，过度表达的PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞的活化，阻断免疫应答，使肿瘤细胞产生免疫逃逸，促使肿瘤细胞繁殖。因此，如果阻断PD-1/PD-L1负向传导信号，则可逆转肿瘤免疫微环境并增强机体的免疫系统，使机体产生抗肿瘤效应，从而抑制肿瘤细胞生长[6-7]。

2PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用

PD-1/PD-L1抑制剂目的在于阻断PD-1与PD-L1的结合。目前，PD-1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤方面主要采用单药或联合其他抗肿瘤药物两种方法。2014年FDA先后批准了PD-1抑制剂Nivolumab（OPDIVO，BMS）和Pembrolizumab（Keytruda，MSD）用于晚期不可切除或转移性恶性黑色素瘤的治疗，有研究表明[8]，pembrolizumab在单药治疗复发难治成人霍奇金淋巴瘤时，客观缓解率达65%。之后，FDA又批准了多种PD-1/PD-L1抑制剂上市应用于实体肿瘤的治疗或临床研究。

PD-1/PD-L1抑制剂不仅在肿瘤的辅助治疗和肿瘤晚期治疗中发挥作用，也在早期肿瘤新辅助化疗中发挥其潜在临床价值。相关研究[9-10]尝试了在患者术前使用PD-1抑制剂，且患者在中位无进展生存期上有显著改善。PD-1/PD-L1抑制剂在新辅助治疗领域已初步展现了他的潜力。

3PD-1/PD-L1抑制剂的不良事件

PD-1/PD-L1抑制剂的应用过程中产生的相关不良事件，主要为免疫相关皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性以及罕见的免疫相关毒性等。

3.1 免疫相关皮肤毒性

免疫相关皮肤毒性是肿瘤免疫抑制治疗过程中最常发生的不良事件，以皮疹、皮肤瘙痒、白癜风最为常见[11]。多发生于治疗后前几周。目前，其诊断主要依赖于用药史及临床表现，其治疗方法主要采用糖皮质激素。

3.2 免疫相关内分泌毒性

免疫相关内分泌不良事件多表现为迟发型（用药开始后5-36周发生），主要包括甲状腺功能异常、垂体炎、I型糖尿病、肾上腺功能不全等。可参考《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》[12]对免疫相关内分泌毒性进行相应处理。

3.3 免疫相关肝脏毒性

免疫治疗相关肝炎主要表现为转氨酶水平升高伴胆红素水平升高，临床上通常无明显症状。同样可参考《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》[12]将其进行相应处理。

3.4 免疫相关胃肠道毒性

免疫相关胃肠道毒性是最常见的不良事件之一，主要包括腹泻、结肠/小肠炎、呕吐，常发生于用药后5～10周[13-15]。在临床工作中，可据其发生的严重程度进行不同处理。

3.5 免疫相关肺炎

免疫相关性肺炎的发生率较低，根据临床症状、影像学表现及耗氧量将免疫相关肺炎严重程度分为4级。同时，治疗过程中，如出现呼吸困难、咳嗽、胸痛等，建议完善胸部影像学检查，首选胸部CT检查。

3.6 免疫治疗其他罕见相关不良事件

除上述提及的免疫相关不良事件外，免疫治疗过程中也会发生神经系统毒性、心脏毒性、肾毒性等罕见毒性反应。

心脏不良事件的发生率低，在临床实践中需结合冠状动脉造影、心功能显像、心肌肌钙蛋白、N端B型利钠肽原（NT-proBNP）等检查做到早期诊断[16]。

肾脏毒性不良事件主要包括肾炎、急性肾损伤。临床医师可根据尿蛋白及肌酐水平做出合理的临床决策。

神经系统不良事件发生率相对较少，但临床表现症状较多，主要包括头痛、头晕、共济失调、震颤、冷漠、麻痹、肌阵挛、认知障碍等。

4总结

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的发展，堪称肿瘤治疗的里程碑，诸多研究结果表明其在肿瘤治疗中具有较好的临床效果。虽然免疫治疗目前仍处于发展初期，还面临着诸多挑战，但其已然成为多数肿瘤治疗的策略之一。总而言之，PD-1/PD-L1抑制剂的出现为肿瘤的治疗带来了新的选择与挑战。目前，对PD-1/PD-L1抑制剂的认识尚不全面，其相关不良事件的诊断及处理经验积累越来越受到重视，不断了解并妥善处理其相关不良事件，能够让更多的肿瘤患者从中获益。1C2DC8C3-69ED-420C-BB49-FD84C1BDA931

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