特发性Evans综合征复发后确诊为小B淋巴细胞淋巴瘤一例

刘琰婷，张 路，陈 苗，张 炎，魏 冲，潘伯驹，赵甲维

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1血液内科 2病理科 3风湿免疫科，北京 100730

患者女性，77岁，因“乏力、心悸伴皮肤黄染1月余”于2018年7月24日收住北京协和医院血液内科。

2018年6月，患者出现无诱因的乏力、心悸、活动后气短，伴皮肤、黏膜黄染及茶色尿，外院查血常规示白细胞(white blood cell，WBC)3.02×109/L，中性粒细胞(neutrophil，NEUT)2.25×109/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB) 53 g/L，血小板(platelet，PLT)110×109/L，平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)111.8 fl，网织红细胞(reticulocyte，Rtc)百分比为10%；总胆红素(total bilirubin，TB)45.9 μmol/L，直接胆红素(direct bilirubin，DB)17.0 μmol/L，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)418 U/L；补体C3 0.609 g/L，C4 0.099 g/L；免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM均正常。直接Coombs试验(﹢)；抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原(antibody to extractable nuclear antigen，anti-ENA)抗体谱均(-)；外周血CD55、CD59抗原表达正常。骨髓涂片：增生明显活跃，粒红比值为1.10∶1，淋巴细胞比例不高；骨髓流式免疫分型未见异常表型细胞；骨髓活检未提示恶性肿瘤证据。胸部CT显示右侧胸腔积液，予右侧胸腔穿刺引流示漏出液，未见瘤细胞。外院考虑自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，2018年6月26日起予每天一次甲强龙200 mg×3 d→80 mg×12 d→40 g×3 d→泼尼松100 mg×10 d，间断输血，HGB在50～70 g/L间波动。2018年7月18日患者出现发热、咳嗽，最高体温38.7 ℃，胸部CT提示双肺下叶渗出性改变，予阿莫西林钠/舒巴坦(具体用法不详)抗感染治疗后体温恢复正常，为进一步诊治收住北京协和医院血液内科。

患者自发病以来，精神、睡眠、饮食可，体质量无明显变化。既往史：患高血压40年，药物控制可。个人史、月经史、婚育史无特殊。家族史：姐姐患直肠癌。

入院查体：体温36.5 ℃，心率102次/min，呼吸20次/min，血压142/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；皮肤、巩膜轻度黄染；浅表淋巴结未及肿大；心界向左下扩大；双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。

患者老年女性，慢性病程。以乏力、心悸起病，外院检查提示大细胞性贫血，存在红细胞破坏增加和红细胞代偿增生的证据，如：血清TB升高且以间接胆红素为主，LDH升高，外周血Rtc计数明显升高，骨髓涂片粒红比值降低，直接Coombs试验(﹢)，溶血性贫血诊断明确。患者老年发病，无遗传因素，起病前无特殊药物使用史，遇冷后无皮肤发绀、雷诺现象、网状青斑，无寒战、高热、四肢腰背疼痛等急性发作表现，考虑温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia，wAIHA)可能性大。AIHA是因体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和/或补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应导致红细胞破坏、寿命缩短的一种溶血性贫血，病因可分为原发性和继发性，常见的继发性因素包括免疫系统疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎)、感染(如EB病毒、巨细胞病毒、支原体肺炎)、血液系统肿瘤(如淋巴瘤)等[1]。该患者在外院已行免疫、肿瘤等相关继发因素筛查，但不够全面；入住我院血液内科后完善溶血性贫血相关检查，包括血涂片、游离HGB、Rous试验等，明确是否为血管外溶血，并全面筛查肿瘤、免疫、感染等继发因素。

入院后完善相关检查：血常规示WBC 2.88×109/L，NEUT 2.54×109/L，淋巴细胞(lymphocyte，LY)0.30×109/L，HGB 69 g/L，PLT 77×109/L，Rtc百分比6.25%；生化：TB 61.3 μmol/L,DB 20.7 μmol/L，LDH 594 U/L；血浆游离血红蛋白正常；尿Rous试验(-)；血涂片：可见大红细胞。尿常规+尿沉渣(-)；便常规+大便潜血(-)×2次。骨髓涂片：增生明显活跃，粒红比值为1.15∶1，红细胞中幼红细胞比例增高，其余各阶段比例及形态大致正常，可见大红细胞；粒细胞、淋巴细胞比例及形态正常；全片共计巨核细胞26个，其中颗粒型巨核细胞24个，裸核型巨核细胞2个；血小板略少。行继发因素排查：(1)肿瘤方面：血清蛋白电泳、免疫固定电泳未见M蛋白；骨髓活检及IgH /TCR基因重排仍无肿瘤证据；骨髓流式免疫分型未见明显异常表型细胞；正电子发射断层显像/计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)示右侧鼻咽后壁代谢增高，但活检病理显示慢性炎症。(2)免疫方面：ANA、抗中性粒细胞胞浆抗体、anti-ENA抗体谱、抗磷脂抗体谱、狼疮抗凝物(-)。(3)感染方面：乙型肝炎病毒表面抗体(﹢)，乙型肝炎病毒表面抗原、E抗原、E抗体及核心抗体(-)；单纯疱疹病毒抗体、细小病毒B19 IgM抗体(-)，巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA(-)。

辅助检查提示患者贫血和血小板减少，红细胞破坏增加及红细胞代偿增生的证据充分且骨髓中巨核系细胞成熟障碍，无血管内溶血证据，Coombs试验多次阳性，详细排查继发因素未发现肿瘤、免疫、感染性疾病证据，诊断为特发性AIHA及免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)，符合Evans综合征。治疗方面，因患者高龄、一般情况弱，糖皮质激素疗效不佳且用药后易出现肺部感染，不宜继续使用，利妥昔单克隆抗体为较合适的二线治疗药物[2]，但起效较慢。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，可诱导浆细胞凋亡并通过下调NF-κB途径传导炎症信号、干扰抗原加工和呈递等发挥免疫调节功能[3]，在难治性AIHA/ITP中已显示出一定疗效[4]，且可快速起效。因此，本中心率先尝试将清除B淋巴细胞的利妥昔单克隆抗体与清除浆细胞的硼替佐米联用，预期可快速清除自身抗体，减少红细胞破坏，短时间内提升HGB数量[5]。

自2018年7月31日起予利妥昔单克隆抗体+硼替佐米联合治疗，具体用法：利妥昔单克隆抗体第1天给药600 mg；硼替佐米分别予第1、8、15、22天给药2 mg，并快速减停糖皮质激素。治疗约1周后，患者HGB、PLT逐渐上升，胆红素、LDH逐渐降至正常，乏力、心悸、气短等症状较之前明显改善。2018年8月21日复查：HGB 93 g/L，PLT 235×109/L。利妥昔单克隆抗体+硼替佐米治疗3个月后，患者HGB恢复正常。之后每月规律复查血常规、Rtc百分比及肝肾功能，HGB和PLT始终正常，至2019年8月，未见疾病复发迹象。

2019年9月，患者“上呼吸道感染”后再次出现贫血，皮肤、巩膜轻度黄染。外院查血常规：WBC 2.86×109/L，NEUT 1.59×109/L，LY 0.71×109/L，HGB 69 g/L，PLT 79×109/L，MCV 97.1 fl，Rtc百分比4.78%；TB 28.3 μmol/L，DB 6.1 μmol/L。需输血治疗，但因“配血困难”，患者于2019年10月23日转诊我院血液内科。入院后完善检查，血涂片未见明显异常；血、尿免疫固定电泳(-)，ANA、anti-ENA抗体谱、抗磷脂抗体谱(-)，巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA(-)。考虑疾病复发，再次予利妥昔单克隆抗体+硼替佐米联合治疗，效果不佳，患者对输血产生依赖。复查骨髓涂片：增生可，粒红比值为1.83∶1，晚幼红细胞比例增高，可见花瓣红核畸形；粒细胞、淋巴细胞和单核细胞比例及形态正常；全片未见巨核细胞，PLT减少。骨髓活检示红细胞比例升高，粒细胞比例下降；存在巨核细胞；可见较多成片分布的小B淋巴细胞，考虑为小B细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia，SLL/CLL)。免疫组化(部分结果见图1)：CD20(﹢)，CD5(+/-)，CD23(﹢)，CD68(散在﹢)，Ki- 67指数(40%)，MPO(少量﹢)，CD138(-)，CD146(-)，CD163(﹢)， CD3(﹢)，CD38(部分﹢)，CD61(巨核细胞﹢)，Bcl- 6(+/-)，Bcl- 2(﹢)， CyclinD1(-)，SOX11(-)。结合患者外周血淋巴细胞计数不高，诊断为SLL。患者因合并肺部感染未进行化疗，于2020年1月15日因呼吸衰竭死亡。

图 1 骨髓活检病理结果

患者病情稳定1年余疾病复发，予积极治疗后疗效不佳，再次排查潜在继发因素，确诊为SLL。SLL与CLL具有相同的病理学和免疫学表型特征，本质上为同一种疾病。AIHA/ITP与SLL/CLL的关系较为复杂，AIHA是CLL最常并发的自身免疫性疾病，而CLL是最易发生AIHA的血液系统恶性肿瘤，也是继发性AIHA的常见病因[1]。研究显示，4%～10%的CLL患者可继发AIHA，2%～5%的CLL患者可继发ITP[6]，具体机制可能与正常B细胞或肿瘤B细胞产生抗体、免疫耐受异常等有关[7]。AIHA/ITP可发生在SLL/CLL病程的任何阶段，且在疾病进展期更易出现。

Moreno等[8]纳入960例CLL患者进行随访研究，49例合并AIHA，20例合并ITP，1例合并Evans综合征；其中3例(4%)在CLL确诊前1年诊断出自身免疫性血细胞减少(autoimmune cytopenia，AIC)，19例(27%)在确诊CLL时诊断出AIC，48例(69%)在CLL演变过程中发生AIC。Zent等[9]纳入1750例CLL患者进行研究，75例合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)，包括AIHA、ITP、纯红细胞再生障碍性贫血，其中54例(72%)在CLL确诊后诊断出AID，14例(19%)在诊断CLL前一个月内确诊为AID，而7例(9%)至少在CLL确诊前一个月诊断出AID(CLL和AID诊断之间的中位时间差为1.7年)。因此可见，SLL/CLL继发AIHA/ITP，多数情况下二者可同时或间隔较短时间内被发现或诊断。该患者首次被诊断为Evans综合征时，对其病情进行了详细评估，未找到确诊SLL的相关证据，历经1年余，疾病复发再次评估后确诊为SLL，较为少见。淋巴瘤晚于Evans综合征出现的情况需要重视，该病例的确诊过程再次强调了寻找Evans综合征继发因素的重要性。

治疗方面，对于特发性Evans综合征，激素是一线治疗方案，存在严重PLT减少时常以静脉输注免疫球蛋白作为补充治疗；利妥昔单克隆抗体、脾切除是二线治疗方案，硼替佐米及霉酚酸酯、环孢素、环磷酰胺等免疫抑制剂在复发或难治性AIHA/ITP中也显示出一定疗效[4,10]。对于该患者，本中心率先尝试联合利妥昔单克隆抗体+硼替佐米治疗，具有一定创新性。Chen等[5]的研究也提示此方案起效迅速且无明显不良反应，但该研究纳入的样本量较少，需更多临床试验去探索此方案治疗AIHA/ITP的疗效及安全性。对于继发性Evans综合征，重要的是控制基础疾病，如非霍奇金淋巴瘤并发AIHA的治疗取决于淋巴瘤的类型，患者对激素反应较差时，需抗肿瘤治疗才能达到较好的缓解[11]。对于CLL相关的AIHA/ITP，需考虑CLL的阶段和进展情况，如CLL有治疗指征或针对AIHA/ITP的治疗疗效不佳，可给予抗肿瘤治疗。

回顾该病例的诊治过程，总结以下经验：对于复发或难治性AIHA/ITP患者，一定要再次审视其诊断，仔细筛查相关继发因素，尤其是惰性淋巴增殖性疾病，易漏诊，且可能在AIHA/ITP发病一段时间后才出现，可能需抗肿瘤治疗才可改善患者预后。

作者贡献:刘琰婷负责收集资料，撰写文章；张路负责审阅文章，提供经费、技术或材料支持；陈苗、张炎负责审阅文章；魏冲、潘伯驹负责审阅文章，提供材料支持；赵甲维负责收集资料，起草文章。

利益冲突：无