阿比特龙联合泼尼松治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的对比研究

黄荏钊?郑锐年?梁镇锋?叶照华?李志雄

【摘要】目的 評估和比较阿比特龙联合泼尼松和多西他赛联合泼尼松在治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nm-CRPC）中的疗效和安全性。方法 收集经病理证实的78例nm-CRPC患者资料，其中接受阿比特龙联合泼尼松方案治疗的39例患者为治疗组、接受多西他赛联合泼尼松方案治疗的39例患者为对照组。以病灶影像学出现转移为主要研究终点，Kaplan-Meier法分析2组患者的无进展生存情况，同时监测2组治疗前后血清前列腺特异性抗原（PSA）水平变化，计算2组PSA反应率，并以原发病灶客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）作为次要观察指标，观察2组治疗期间3级或以上不良反应的发生情况。结果 治疗组18个月无进展生存率为34%、中位无进展生存期12个月，对照组无进展生存率为8%、中位无进展生存期9个月，治疗组无进展生存率高于对照组（P < 0.05）。治疗后，2组患者血清PSA水平均比治疗前有不同程度下降，其中治疗组血清PSA水平低于对照组（P均< 0.05）。治疗组的PSA反应率为69%，高于对照组的46% （P < 0.05）。治疗后，治疗组ORR为79%、DCR为92%，对照组相应为56%、74%，治疗组的ORR和DCR均高于对照组（P均< 0.05）。治疗过程中，2组患者均出现了不同程度的不良反应，但均无发生需停药情况， 2组患者3级及以上主要不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 阿比特龙联合泼尼松治疗nm-CRPC的效果优于多西他赛联合泼尼松，可考虑作为国人nm-CRPC治疗策略的其中一个选择。

【关键词】非转移性去势抵抗性前列腺癌;阿比特龙;多西他赛;疗效;不良反应

Comparison of efficacy and safety of combination of abiraterone and prednisone in treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer Huang Renzhao， Zheng Ruinian， Liang Zhenfeng， Ye Zhaohua， Li Zhixiong. Department of Urology， Dongguan Peoples Hospital， Dongguan 523000， China

Corresponding author， Zheng Ruinian， E-mail： 2857311978@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate and compare the efficacy and safety between the combination of abiraterone and prednisone and the combination of docetaxel and prednisone in the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer （nm-CRPC）. Methods Clinical data of 78 patients pathologically diagnosed with nm-CRPC were collected. According to the treatment methods， 39 patients treated with abitirone combined with prednisone were assigned into the treatment group， and the remaining 39 cases treated with docetaxel combined with prednisone were allocated into the control group. The incidence of metastasis detected by imaging examination was considered as the main endpoint of the study. The progression-free survival between two groups was analyzed by Kaplan-Meier estimates. Meanwhile， the changes of serum prostate-specific antigen （PSA） levels before and after treatment were monitored， and the PSA response rate between two groups was calculated. The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of primary lesions were used as the secondary observation indexes. The incidence of grade 3 or above adverse events was observed between two groups throughout the treatment. Results The progression-free survival in the treatment group was 34% and the median progression-free survival was 12 months， significantly longer than 8% and 9 months in the control group （P < 0.05）. After corresponding treatment， the serum PSA levels in both groups were decreased to varying degree. The serum PSA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. The PSA response rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group （69% vs 46%， P < 0.05）. After corresponding treatment， the ORR of primary lesions in the treatment group was 79% and the DCR was 92%， significantly higher compared with 56% and 74% in the control group （both P < 0.05）. During the course of treatment， patients in two groups developed adverse events to varying extent， whereas no patient terminated the drug use. The overall incidence of major adverse reactions （grade 3 or above） did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Conclusion Abiraterone combined with prednisone yields higher efficacy in the treatment of nm-CRPC compared with docetaxel combined with prednisone， which can be considered as one of the therapeutic options for nm-CRPC in Chinese population.

【Key words】Non-metastatic castration-resistant prostate cancer;Abiraterone;Docetaxel;

Efficacy;Adverse event

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一。尤其在欧洲，前列腺癌已是男性最常见的恶性肿瘤，而在我国前列腺癌的发病率和病死率也呈显著上升趋势[1]。雄激素剥夺治疗（ADT）为常规治疗，大部分患者在治疗后病情可得到控制和改善，但在经过18 ～ 24个月后，几乎所有患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[2]。CRPC分为转移性CRPC（m-CRPC）及非转移性CRPC（nm-CRPC）。nm-CRPC是CRPC的一个特殊阶段，目前在治疗上尚没有统一方案[3]。阿比特龙联合泼尼松治疗在m-CRPC中已成为一线方案，但在nm-CRPC中的治疗作用尚不十分清楚。我们尝试应用阿比特龙联合泼尼松治疗nm-CRPC，取得良好疗效，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

本研究为回顾性研究，收集2016年6月至2018年6月我院收治的78例nm-CRPC患者临床资料，根据治疗方案将患者分为治疗组与对照组，治疗组39例患者接受阿比特龙联合泼尼松方案治疗，对照组39例患者接受多西他赛和泼尼松治疗。病例纳入标准：①经病理切片检查确诊为前列腺癌;②已行前列腺癌根治性切除术;③符合欧洲前列腺癌指南关于nm-CRPC的定义，即经抗雄激素剥夺治疗后，疾病仍然进展，血清睾酮达到去势水平（< 500 ng/L或 1.7 nmol/L），每间隔 1 周检查的前列腺特异性抗原（PSA）连续 3 次数值上升且上升幅度> 50%，且在前期诊疗过程中的骨扫描和（或）胸腔、腹腔、 盆腔CT检查（有CT检查禁忌证者可行MRI检查）未发现远处转移病灶[4]。排除标准：①肿瘤已出现转移;②患者存在慢性肝、肾疾病或转氨酶水平异常;③患者既往接受过细胞毒性化学治疗、放射性同位素治疗;④美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分> 2;⑤失访。本研究方案经医院伦理委员会批准。

二、治疗方案

治疗组患者在第1 ～ 21日接受醋酸阿比特龙片1000 mg/d空腹口服，以及泼尼松5 mg每日2次口服治疗;对照组采用多西他赛联合泼尼松治疗，于第1日予多西他赛 75 mg/m2 静脉滴注，治疗前 1 d给予糖皮质激素如地塞米松口服，泼尼松口服方法与治疗组相同。治疗组及对照组均以3 周为1个治疗周期，治疗10个周期或病情出现进展时停止。

三、疗效评价标准

1. 转移情况及血清PSA水平评估

治疗期间每月定期检测患者的血清PSA、睾酮水平和血常规、肝肾功能，每月行骨扫描观察骨转移情况，以及B超了解腹腔、盆腔情况，每2个月行胸部CT，必要时行PET-CT进一步明确是否存在转移灶。所有入组患者均通过定期复诊和电话方式获得随访，随访时间截至2020年8月31日，以病灶影像学出现转移为主要研究终点，同时根据前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）标准，监测血清 PSA进展情况，以血清PSA水平较上一次检测结果升高≥ 25%为病情进展，并将病情进展前1次的檢测结果作为治疗后的血清PSA水平，观察2组PSA反应率[5]。PSA反应指治疗开始后PSA由基线值降低至少50%。另外，观察患者的不良反应发生情况，主要为阿比特龙或多西他赛联合泼尼松引起的3级及以上不良反应，包括肝功能异常、骨髓抑制、脱发、恶心/呕吐、高血压及低血钾等。

2. 原发病灶评估

本研究以原发病灶变化情况作为次要研究指标，根据最新修订的实体瘤疗效评价标准（m-RECIST）分为：完全缓解（所有靶病灶完全消失），部分缓解（所有靶病灶的长径总和减少≥30%），疾病稳定（变化介于部分缓解与疾病进展之间），疾病进展（所有靶病灶的长径总和增加≥20%，并且长径总和增加绝对值≥5 mm，或出现新的病灶）。疗效评价包括客观缓解率（ORR）和完全缓解率（DCR），客观缓解为完全缓解与部分缓解例数之和，疾病控制为完全缓解、部分缓解与疾病稳定例数之和。

四、统计学处理

采用SPSS 23.0处理数据。符合正态分布的计量资料以表示。治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料用例（%）表示，其中无序分类资料组间比较采用χ2检验，有序分类资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。无进展生存率采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间比较采用log-rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、治疗组与对照组nm-CRPC患者的基线资料比较

2组nm-CRPC患者的年龄、血清PSA水平、Gleason评分及ECOG评分比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

二、治疗组与对照组nm-CRPC患者的生存状况分析

2组nm-CRPC患者随访（16.1±4.5）个月。Kaplan-Meier生存曲线显示，治疗组18个月无进展生存率为34%、中位无进展生存期12个月，对照组无进展生存率为8%、中位无进展生存期9个月，治疗组无进展生存率高于对照组（log-rank χ2 = 4.465，P = 0.035），见图1。

三、治疗前后治疗组与对照组nm-CRPC患者的血清PSA水平及反应率比较

治疗结束后，2组患者血清PSA水平均比治疗前有不同程度下降。其中治疗组血清PSA 水平由治疗前的（70.2±10.0）μg/L降至治疗后的（32.1±6.1）μg/L，治疗前后比较差异有统计学意义（t = -2.289，P = 0.025）;对照组血清PSA 水平由治疗前的（76.0±12.3）μg/L降至（43.7±10.2）μg/L，治疗前后比较也有统计学意义（t = -12.611，P < 0.001）。治疗后治疗组血清PSA水平低于对照组（t = 7.236，P < 0.001）。治疗组的PSA反应率为69%（27/39），对照组的PSA反应率为46%（18/39），组间比较差异有统计学意义（χ2 = 4.255，P = 0.039）。

四、治疗组与对照组nm-CRPC患者疗效比较

治疗后，治疗组达完全缓解11例、部分缓解20例、疾病稳定5例、疾病进展3例，ORR为79%（31/39），DCR为92%（36/39）;对照组完全缓解9例、部分缓解13例、疾病稳定7例、疾病进展10例，ORR为56%（22/39），DCR为74%（29/39）。治疗组的ORR（χ2 = 4.768，P = 0.029）和DCR（χ2 = 4.523，P = 0.033）均高于对照组。

五、2组nm-CRPC患者的不良反应比较

治疗过程中，2组患者均出现了不同程度的不良反应，但均无发生需停药情况。治疗组发生3级及以上不良反应共22例（56%），主要为肝功能异常、高血压及低血钾;对照组发生3级及以上不良反应共29例（74%），主要为脱发及骨髓抑制等。无一例患者发生2种及以上不良反应。2组患者3级及以上主要不良反应总发生率比较差异无统计学意义（χ2 = 2.776，P = 0.096），见表2。

表2 2组nm-CRPC患者3级及以上主要不良反应[例（%）]

不良反应 治疗组（39例） 对照组（39例）

肝功能异常 11（28） 5（13）

骨髓抑制 0（0） 11（28）

脱发 0（0） 7（18）

恶心/呕吐 2（5） 6（15）

高血压 5（13） 0（0）

低血钾 4（10） 0（0）

讨论

当前，前列腺癌的发病率和病死率均呈显著上升趋势，已成为男性中第二高发的恶性肿瘤[6]。在我国，自2008年起前列腺癌已成为泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤，严重影响了男性的预期寿命和生存质量，这与我国逐渐西方化的生活方式有一定关系[7]。当疾病进展至CRPC之后，因ADT失去作用，后续治疗将变得十分棘手。近年来，许多新型治疗药物及手段的出现，特别是新型雄激素受体拮抗剂比如阿比特龙、恩杂鲁胺等药物的出现，为CRPC的治疗带来了曙光。但nm-CRPC作为CRPC的特殊类型，在治疗策略上一直进展缓慢。在2018年之前各国指南尚无标准治疗方案的推荐，究其原因，可能是相对于mCRPC患者来说，nm-CRPC患者无明显临床症状，临床发现及确诊比较困难，而且确诊后治疗的依从性亦很低。但近年认为nm-CRPC是前列腺癌发展过程中的一个特定阶段，虽然患者相对健康，但后续均会进展至转移，而且一旦发生转移，患者的预后情况将急剧恶化，所以筛查并积极治疗nm-CRPC，对于延缓转移，推迟疾病进展，改善患者预后，具有十分重要的临床意义[8]。

早期曾有研究在ADT基础上加用酮康唑、甾体类激素（己烯雌酚或其他雌激素）以及雌莫司汀等，但整体上这些治疗在延缓nm-CRPC进展、改善患者预后方面获益不大[9]。对于nm-CRPC患者，目前可供选择的、经严格临床随机对照试验证实有效的治疗方案仍十分欠缺，多数治疗方案仍停留在Ⅲ期临床试验阶段，比如针对阿帕他胺的SPARTAN研究、针对恩杂鲁胺的STRIVE研究和PROSPER研究等[10-12]。阿帕他胺目前尚未在我国上市，而恩雜鲁胺仍未在临床全面应用，其有效性及安全性尚未得到充分证据。美国泌尿外科学会（AUA）关于CRPC指南明确指出，恩杂鲁胺在治疗期间3级及以上不良反应发生率明显更高，且因不良反应的停药率也比对照组更高[13]。所以从国情出发筛选出有效治疗nm-CRPC的药物，是我国泌尿外科医师面临的挑战。经实践证明，阿比特龙和多西他赛这2种药物在m-CRPC患者中有较好的疗效，已经成为一线治疗药物，且在国人中积累了较多的应用经验[14]。另外，笔者通过检索文献发现，国外也有学者将这2种药物应用于nm-CRPC的报道，如Ryan等[15]关于阿比特龙在nm-CRPC的应用，以及Ito等[16]对于nm-CRPC患者早期应用多西他赛可延长总生存期的报道。因此本研究尝试在nm-CRPC患者中应用阿比特龙和多西他赛治疗，并观察2种治疗方案的疗效。有关评价nm-CRPC的疗效标准，当前多以影像学无进展生存为主要指标。因为一旦出现转移，疾病即进入m-CRPC阶段，病情将急剧恶化[9]。另外，PSA水平变化也是nm-CRPC患者很重要的监测指标[9]。本研究以病灶影像学出现转移为主要研究终点，同时监测血清PSA进展情况，以原发病灶ORR及DCR作为次要指标。结果显示使用阿比特龙的治疗组无进展生存率高于使用多西他赛的对照组，且治疗组血清PSA水平下降更明显，PSA反应率、原发病灶ORR和DCR均高于对照组，表明阿比特龙用于治疗nm-CRPC的疗效优于多西他赛，研究结果与Ryan等[15]的研究结果一致，均证实阿比特龙联合泼尼松治疗nm-CRPC有效，也支持AUA关于CRPC最新指南中谨慎推荐阿比特龙联合泼尼松作为可选治疗的意见[13]。

阿比特龙是新型抗雄激素药物，对CYP17酶具有很强的选择性和亲和力，作为不可逆CYP17酶抑制剂，可以控制孕烯醇酮的转化，从而减少雄激素和皮质醇水平。阿比特龙于2011年被FDA批准用于激素抵抗性前列腺癌化学治疗后进展患者的治疗，临床实践证实其可以延长骨转移时间、缓解转移性骨疼痛等相关并发症[17]。多西他赛是一种半合成的紫杉醇衍生物，其主要作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍癌细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡。其不仅能作用于肿瘤发生、有丝分裂、细胞增殖和下调转录的某些基因，对肿瘤细胞发挥抑制生长和诱导凋亡功效，还能抑制雄激素受体，进而有效治疗前列腺癌。FDA于2004年批准多西他赛用于mCRPC 患者的治疗[18-19]。AUA关于CRPC最新指南不推荐在nm-CRPC患者中使用化学治疗药物，其主要理由是缺乏高质量循证医学证据的支持，且担心化学治疗药物毒性作用太大，临床获益及潜在危害均不确定[13]。本研究中，对照组发生3级及以上不良反应例数较治疗组多（29 vs. 22），但2组总体的不良反应发生率相近，且均无发生需停药情况，说明多西他赛及阿比特龙在治疗nm-CRPC的安全性方面均可接受。所以，我们认为阿比特龙联合泼尼松方案有可能成为国人nm-CRPC治疗策略的一个选择。

誠然，本研究样本量较小，且以无进展生存期作为主要研究终点，随访时间较短，未能了解阿比特龙联合泼尼松对于nm-CRPC患者的总生存率是否有影响。这些均有待于以后更大样本、多中心及长期随访和更严谨的随机对照试验研究来证实。

综上所述，相对于多西他赛联合泼尼松，阿比特龙联合泼尼松治疗nm-CRPC的无进展生存率、PSA反应率、ORR、DCR更高，疗效更好。阿比特龙联合泼尼松有可能成为国人nm-CRPC治疗策略的选择之一。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-12-23）

（本文编辑：林燕薇）