静息-活动节律在神经退行性疾病中的临床研究进展

张鑫?刘宇?赵秀丽?赵弘轶?李洪

【摘要】静息-活动节律（RAR）是地球生物维持正常生理活动的基础，也是评估其健康状况的基本标志之一。以往关于RAR的研究大多集中于动物实验中，且研究对象以线虫、果蝇、啮齿类等非灵长类低等动物为主。新世纪以来科技的进步和数字技术的推广，使得RAR的临床研究成为可能。该文对RAR在神经退行性疾病中的临床研究进展进行综述，介绍了体动记录仪等客观评价方法在其中的应用并着重描述与神经退行性疾病患者RAR相关的研究现况。

【关键词】静息-活动节律;神经退行性疾病;体动记录仪

Clinical research progress on rest-activity rhythm in patients with neurodegenerative diseases Zhang Xin， Liu Yu， Zhao Xiuli， Zhao Hongyi， Li Hong. Department of Sport， Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010110， China

Corresponding author， Li Hong， E-mail： 401610698@ qq. com

【Abstract】Rest-activity rhythm （RAR） is not only the fundamental basis for maintaining normal physical activities， but also a basic biomarker for the the assessment of health status. Previous studies related to RAR have been primarily conducted in animal models， especially the non-primate animals， such as C. elegans， drosophila and rodents， etc. With the development of science and technology and digital technology， clinical trials related to RAR can be carried out. In this article， clinical research progress on RAR in the neurodegenerative diseases was reviewed. The application of objective methods including ActiGraph was introduced. The research status of RAR in patients with neurodegenerative diseases was mainly described.

【Key words】Rest-activity rhythm;Neurodegenerative disease;ActiGraph

由于地球在太阳系的运行特点，形成了自然界24 h的昼夜更替。经过不断地适应和进化，生活在地球上的各类生物的生命活动多以24 h为周期变动，这一现象被称为近日节律。静息-活动节律（RAR）是近日节律系统的重要组成部分，是地球生物维持正常生理活动的基础，也是评估生物健康状况的基本标志之一。

一、RAR概述

人类许多行为活动也遵循以24 h为周期的RAR，明显而规律的RAR的产生是人体内外因素共同作用的结果，也是人类正常生理心理活动的基础[1-2]。以往研究显示RAR得以维持有赖于生物钟调节中枢——下丘脑视交叉上核结构和功能的完整性，正常的RAR是健康人群的标志之一，而RAR紊亂在老年、痴呆人群中往往较为多见[3-4]。随着现代医学的进步，对于RAR的深入研究正逐渐成为临床科研的热点。

二、RAR测评和主要参数

在科研中，RAR最核心的描述原则为标记静息期和活动期的时长和相互关系，因此在一定时长范围内客观地记录受试者体力活动以及睡眠过程中的各项参数有助于研究者了解受试者24 h

RAR情况[5]。近20年最为公认的RAR测评工具是基于整体体力活动总量评价的体动记录仪（ActiGraph），可分为2种独立的评价方式：改良余弦模式和非参数模式[5-6]。

改良余弦模式的原理是将余弦参数进行Sigmoidal函数换算，由于与血压、体温及激素等24 h RAR呈现余弦模式（主要参数包括振幅、中值、峰值和周期等）不同，人类24 h RAR波形更类似于“方形”（square-like）而非“余弦形”（cosine-like），Marler等[7]将余弦模式改良并应用于RAR定量分析的研究。改良余弦模式的主要评价类型包括高度（height）、时相（timing）、波形（shape）和坚固性（robustness）等。其中反映高度的参数包括振幅和中值，反映时相的参数包括活动开始时间（up-mesor）、峰值时间（acrophase）和活动减少时间（down-mesor）。此外改良的余弦模式还涉及2个波形相关的新增参数——α参数和β参数，前者反映活动和静息时段相对长度的比值大小，后者反映RAR陡度的大小。而反映坚固性的参数为伪F值-统计数字（pseudo F-statistic），该参数越小说明RAR数据拟合度、稳定性及规律性低[5]。

另一种定量评价RAR的方法为非参数模式，由van Someren等[8]于1996年发明。非参数模式并不测评RAR的波形，而是主要通过记录24 h活动时间相关参数来计算RAR的水平和变异性。这种方法的主要参数包括日间变异指数（IV）和昼夜稳定指数（IS）。IV的定义为一定时长内（通常为7 d）每小时活动变异与总体活动变异的比率， IV升高主要体现RAR的片段化即能衡量RAR变异程度大;IS的定义为24 h内每小时活动变异与总体活动变异的比率，IS升高主要体现RAR的稳定性好即能衡量RAR与授时因子的协调程度高。此外，非参数模式还能测量活动期和静息期的其他参数，如活动强度最高的连续10 h的活动量平均值（M10）、活动强度最低的连续5 h的活动量平均值（L5）等。

三、正常人群的RAR

尽管RAR节律是人类普遍存在的生理现象，但RAR在不同年龄、性别、种族人群中可能略有差异。例如，美国学者Mitchell等[9]对590名成人（包括多人种、多年龄段和多种教育水平）和58名儿童进行研究，利用非优势手腕佩戴ActiGraph（GT3X+）加速度计测定连续7昼夜静息和运动情况，并采用改良余弦模式和非参数模式2种评价方法测评RAR。结果显示，成人与儿童相比，M10中点日期推后且均值降低，L5中点日期推后且均值降低，存在IS降低和IV升高（即RAR节律性下降）、活动节律振幅降低的情况。而中老年人与年轻人相比，M10中点日期提前，L5中点日期提前，存在IS降低和IV升高（即RAR节律性下降），但不存在活动振幅水平明显差异。我国学者黄永璐等[10]的研究显示，RAR在不同性别间差异无显著性，而在不同年龄段间差异有显著性;具体表现为与年轻人相比，中老年人IV增高、L5增高。成年人BMI过高可能与RAR振幅降低呈正相关，此外季节性因素也可能引起部分老年人RAR的变化[11-12]。随着研究的进一步深入，目前有临床创新性研究提示，多种神经精神疾病患者存在RAR紊乱[5]。例如，Oosterman等[13]发现RAR紊乱与头颅MRI所见白质高信号密切相关，表现为IS及振幅均与额叶深部白质高信号有关。

四、神经退行性疾病（NDD）患者RAR研究

NDD是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、进行性核上性麻痹（PSP）、额颞叶痴呆（FTD）等。随着我国老龄化高峰的日益临近，NDD的发病率将会大大增加。世界卫生组织预测，到2040年NDD患者数量将超过癌症，成为世界人口的第二大死因[14]。NDD发病机制复杂，临床症状各异，致残、致死率极高，给患者家庭和社会带来了极大的心理和经济负担，但NDD早期起病隐匿，发现率低。近年来的研究显示，NDD患者存在昼夜节律、日常生活活动能力等方面的障碍，因而NDD的早期发现成为目前神经科学的研究热点[15-16]。

1. PD患者的RAR研究

PD是一类以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为临床特点的NDD，起病隐匿，此外PD患者还存在幻觉、认知功能障碍、植物神经功能紊乱、睡眠障碍等非运动症状。早于1997年著名的学者van Someren[17]就探讨了利用体动记录仪研究PD患者RAR的可行性。Whitehead等[18]对比了50例PD患者（其中27例存在幻觉，23例无精神症状）和29名同龄正常对照者连续5 d

的RAR后发现，相对于正常对照者，PD患者存在活动振幅降低（F = 12.719， P < 0.01）和IV （F = 22.005， P < 0.001）增加;而存在幻觉的PD患者与无幻觉的PD患者相比，IS显著降低（F = 7.493， P < 0.01），并且存在活动振幅下降（F = 5.804， P < 0.05），提示分析RAR和早期治疗幻觉对于PD患者的诊治非常重要。Wu等[19]收集并观察35例早期PD患者，除了利用体动记录仪连续采集7 ～ 10 d RAR以外，还对被试者的认知功能进行了全面评估，结果显示PD患者认知功能障碍与RAR有关联，研究者得出PD患者IS下降与执行功能、视空间和精神运动功能受损有关，但与记忆力减退无关的结论。这一报道提示RAR作为认知功能障碍生物学标志的可能性。Niwa等[20]在一项小样本研究中发现，PD患者RAR与病程长度（年限）和症状严重程度（PD統一评分量表总得分及第三部分得分）密切相关。而日本学者Uemura对1129例存在轻微帕金森症状的社区老人进行研究发现，体动记录仪采集RAR结合抑郁评分对于社区老人帕金森症状轻重的区分，与传统的PD统一评分量表总得分无明显差别，这一结果支持了体动记录仪分析RAR这一客观方法作为筛查PD患者工具的可行性。

2. AD患者的RAR研究

AD是另一大类常见的NDD，临床特点为出现记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍等认知功能障碍，以及人格和行为改变。有研究者发现AD患者与正常对照相比RAR有其特异性，表现为IS降低、L10降低、M5升高[21]。发表于JAMA Neurology杂志的研究显示，匹兹堡复合物B含量增加以及磷酸化tau蛋白/β淀粉样蛋白比例升高与189例社区老人体动记录仪RAR分析中IV的升高密切相关，这一趋势在男性中尤其明显[22]。该研究说明RAR片段化可以作为预示AD早期的生物学标志。AD患者RAR紊乱的治疗也有较多文献报道，例如，每日早晨或下午接受1 h > 2500勒克斯光照，为期10周，可以稳定AD患者RAR相位，另外，光照结合褪黑素治疗可以增加AD患者RAR振幅和余弦波形拟合度[23-24]。Van Dijk等[25]则发现在未服用胆碱酯酶抑制剂的患者中，为期6周的宽度为100 us双相脉冲（160 Hz频率，2 Hz重复率）周围神经电刺激可以稳定RAR，表现为IS增高。Schreder等[26]则认为为期6周的经皮神经电刺激治疗相较于安慰剂可以使AD中期患者IS增加、IV减少、相对振幅增加，因此对RAR紊乱有治疗作用。

3.其他NDD患者的RAR研究

近年来也有关于其他类型NDD患者RAR节律特点的报道。2016年，Walsh等[27]利用体动记录仪连续观察17例PSP患者和17名正常对照者14 d的RAR，发现与正常对照者相比，PSP患者活动时间（active mesor）节律缩短、振幅降低、坚固性（伪F值）减小、相对振幅降低、IS降低，而IV增高（P均< 0.05）。并且RAR紊乱与病情严重程度密切相关。Harper等[21]发现相较于正常老年人，FTD患者日间活动减少、M10水平减少，并且出现IS减少、IV增加。

4. NDD RAR紊亂的受损机制

如前所述，维持RAR的解剖学基础在于下丘脑视交叉上核区，具体来说，是视交叉上核区所包含的大量表达血管活性肠肽和精氨酸加压素的神经元[28]。Abrahamson等（2006年）的研究显示，背侧视交叉上核区可以通过神经投射到下室旁区来控制RAR。

正常RAR的维持被认为是内外因素共同作用的结果。Liu等（2000年）的研究显示NDD患者SCN区结构和功能受损，被认为是RAR紊乱最主要的原因。此外，近年来的临床研究也显示，额叶深部白质纤维束受损以及脑网络结构的破坏也同样会影响RAR的维持，这可能为寻找NDD患者出现RAR紊乱原因提供新的思路[13]。而最近Roh等（2020年）的一篇研究显示，β淀粉样蛋白在皮层的沉积可以造成早期AD患者的RAR紊乱。另一方面，随着病情的进展，NDD患者的日常活动能力下降较为明显，体力活动的降低是RAR难以维持的重要外部因素。

五、结 语

大量的研究证实RAR的变化可能与AD患者早期认知功能障碍相关，而在PD患者中RAR的特征改变也与其病变严重程度密切相关。随着科技的进步和数字技术的普及，利用体动记录仪进行RAR测定无疑是一种经济、客观的方法，而且患者的依从性较高。大量的研究提示RAR分析可以作为早期发现NDD的工具，或作为NDD患者认知、情感等症状评价的标志，值得在未来的临床研究中推广。总之，越来越多的研究提示RAR的改变可能是NDD患者的临床特征之一，可以为NDD这一大类起病隐匿、病情复杂的疾病提供新的研究依据。

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（收稿日期：2020-11-16）

（本文編辑：洪悦民）