口服头孢克肟治疗早期显性梅毒疗效评价

裴晓燕 杨永华 赵 伟 张 园 李 珍 温 晶 田洪青

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院，山东省皮肤病性病防治研究所)，济南，250022

青霉素一直是治疗梅毒的一线药物。临床上青霉素8%的过敏率、肌肉注射带来的痛苦、梅毒发病率的逐年上升和梅毒螺旋体耐药情况的不断加重、缺乏合适的二线药物等一直是临床治疗的难题。头孢曲松作为三代头孢菌素，对梅毒的治疗效果已经得到了证实。头孢克肟是第三代口服头孢菌素，可用于淋病、泌尿生殖系统感染的治疗，其抗菌谱和药代动力学与头孢曲松类似。本试验将对头孢克肟治疗早期梅毒的疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2018年5月至2020年4月在本院性病门诊诊治的早期显性梅毒患者作为研究对象。纳入标准：(1)有不安全性行为史或多性伴史，或性伴有梅毒病史或不安全性行为史；(2)有疑似一期或二期梅毒临床表现；(3)TRUST阳性且滴度≥1∶4，TPPA阳性；(4)青霉素皮试阴性。排除标准：(1)青霉素过敏史；(2)近两周内应用过抗生素；(3)肝肾功能不全；(4)孕妇；(5)依从性差；(6)16岁以下患者。在获取患者知情同意后，随机分为实验组和对照组。

1.2 治疗方法 实验组：口服头孢克肟(珠海金鸿药业股份有限公司，国药准字H20090284)，每次100 mg，每日2次，连续服用15天。对照组：注射用苄星青霉素(石药集团中诺药业有限公司，国药准字H20033291)240万单位，分双侧臀部肌内注射，每周1次，共2次。

1.3 观察指标及疗效判定标准 治疗后每3个月复诊一次。观察指标：(1)皮疹消退情况和完全消退时间；(2)血清学检测结果；(3)不良反应。疗效判定标准：(1)治愈：皮疹消退，TRUST滴度转阴或下降在4倍或以上；(2)治疗失败：未达到治愈标准者。

1.4 统计学方法 全文研究数据均严格录入SPSS 20.0软件进行统计学处理，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

共收集患者60例，每组30例，实验组年龄17～66岁，平均(37.77±14.03)岁；对照组年龄范围18～69岁，平均(38.07±14.49)岁，经t检验，P>0.05；实验组患者中一期梅毒18例，二期梅毒12例；对照组中显性梅毒一期梅毒13例，二期梅毒17例。分析两组患者的年龄、性别比例、疾病分期等数据，两组之间无显著差别(P>0.05)(表1)。两组患者同时患有的其他疾病主要包括衣原体感染、尖锐湿疣、淋病等。

表1 两组患者基本资料

实验组治愈率83.3%低于对照组治愈率90.0%，经卡方验证P>0.05，两者无统计学差异(表2)。两组患者经治疗后3个月、6个月、9个月、12个月TRUST滴度转阴率经卡方验证后，P>0.05，即两组患者的TRUST滴度转阴率无统计学差异(表3)。

表2 两组患者治愈率对比(例,%)

表3 两组患者TRUST滴度转阴率比较(例,%)

实验组及对照组皮疹消退平均时间分别为(18.17±2.13)天、(17.00±2.68)天，两组经t检验(t=1.671)无统计学意义(P>0.05)。在治疗过程中,实验组有1例患者发生了消化道症状，表现为恶心、呕吐；对照组2例患者发生了吉海反应，以发热、头痛为主要表现，另1例患者治疗后有腹泻表现。两组不良反应发生率分别为3.3%、10.0%，经卡方检验后(χ2=1.071)，P>0.05，无统计学意义(表4)。

3 讨论

目前国内尚未见头孢克肟治疗早期梅毒相关报道，国外已经有头孢克肟治疗早期梅毒(包括妊娠梅毒在内)的二期临床试验[1,2]。头孢克肟是一种口服第三代头孢菌素，其活性谱与头孢曲松类似。上世纪80年代，即有学者发现头孢曲松对梅毒兔模型体内的梅毒螺旋体有抑制作用[3]。体外试验显示头孢曲松对梅毒螺旋体的最小抑菌浓度为0.006 μg/mL，这种水平的血药浓度对头孢曲松来说是非常容易达到的。近年来关于头孢曲松对早期梅毒较好的治疗效果已经被多个临床研究和体外试验报道，可作为青霉素G的替代药物。多个比较头孢曲松与苄星青霉素治疗早期梅毒疗效的研究表明，与BPG相比，头孢曲松对无症状中枢神经系统感染的二期梅毒、HIV感染者或孕妇等特殊人群的梅毒以及BPG治疗失败梅毒有更好的治疗效果。Marra等[4]发现，头孢曲松在脑脊液中浓度高于青霉素。因此，头孢曲松可能是治疗神经梅毒的良好选择。实际上，苄星青霉素和普鲁卡因青霉素很难通过血脑屏障，因此临床上用水剂青霉素来治疗神经梅毒。在Cao等[5]进行的关于评价头孢曲松和苄星青霉素G在中国江苏地区治疗早期梅毒的多中心研究中，在两组非妊娠且免疫能力正常的早期梅毒患者中分别进行连续10天注射头孢曲松与每周注射BPG(每周1次，共2周)的治疗，比较两组患者RPR抗体滴度的下降情况，结果表明头孢曲松治疗方案在未怀孕、有免疫能力的早期梅毒患者中并不劣于BPG；在6个月和12个月的随访中，头孢曲松组二期梅毒患者的血清学应答率明显高于BPG组。关于这一点，有研究表明头孢曲松对神经梅毒的所有表现均有效，包括无症状病例[6-8]。同时也有其他研究显示有高达30%～40%的梅毒患者在感染早期会表现出梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统的证据[9]，也许这就是为什么在头孢曲松的血清应答率会高于BPG。最近一项综述显示[10]，每日注射头孢曲松对妊娠梅毒患者来说是一种可考虑的替代治疗方法，而且头孢曲松治疗对梅毒，尤其是神经梅毒良好的治疗效果也已被多次报道。考虑到头孢克肟与头孢曲松的药代动力学相似性及其在孕妇治疗中的安全性，头孢克肟或许会成为治疗早期梅毒的可行选择。

Lukehart未发表的兔子实验结果表明，在早期梅毒感染期间，头孢克肟可对梅毒螺旋体产生抑制作用。头孢克肟主要分布于细胞外液中，系统用药后可经胆道排泄[11]。头孢克肟已被证明可用于孕妇尿路感染的治疗，在羊水中检出头孢克肟为(0.85±0.42)μg/mL[12]，大约是梅毒螺旋体的最低抑菌浓度水平的2倍。头孢克肟有很高的羊水通过率，因此可以考虑在涉及到细胞膜和胎盘的感染条件下作为治疗药物使用，如用于治疗感染梅毒的孕妇以预防先天梅毒。头孢克肟也常用于治疗淋病。近年的一项meta分析[13]所收集的证据表明，与氟喹诺酮相比，头孢克肟是治疗淋病感染的有效选择，成功率超过98%。头孢克肟半衰期较长，平均3～4小时，口服单剂量头孢克肟400 mg，血药浓度在4小时内最高为4.84 μg/mL，12 h后血药浓度依然高于1.0 μg/mL。大约50%的吸收剂量在24小时内经肾脏排出，约10%通过胆汁排出[14]。

本研究结果显示实验组治愈率83.3%低于对照组治愈率90.0%，P>0.05，两者无统计学差异，即头孢克肟可有效治疗早期梅毒，两组的皮疹消退平均时间及不良反应发生率经检验P>0.05，无统计学差异；在治疗3个月时TRUST转阴率均为0，头孢克肟组在6个月、9个月、12个月时的TRUST转阴率均高于BPG组，P>0.05，两者无统计学差异。

本实验证明了头孢克肟确实可用于治疗早期梅毒。但由于本研究中样本量较少，得出的两组治疗有效率、治愈率等药效评价指标的数据可能存在一定误差。在本研究对TRUST转阴率的统计和检测仅截止到治疗后12个月，因此所得出TRUST转阴率也存在一定误差；本研究中未纳入妊娠梅毒患者，因此无法判断两者对妊娠梅毒的治疗效果。