儿童肾恶性横纹肌样瘤的临床及病理分析

周 军,段 玲,高 燕,阿智祥,谢余澄,李霁伟,武红芳

1.云南省昆明市儿童医院病理科，云南昆明 650028;2.云南省第二人民医院检验科，云南昆明 650034

肾恶性横纹肌样瘤(MRTK)是一种好发于婴幼儿的少见高度侵袭性恶性肿瘤[1],在所有儿童恶性肿瘤中，肾脏肿瘤约占7%，而MRTK仅约占儿童肾脏肿瘤的0.9%～2.0%[2]。本研究回顾性分析4例MRTK患者的临床和病理资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析昆明市儿童医院2006年1月至2019年10月收治的4例MRTK患者的临床和病理资料(表1)，其中男2例，女2例；年龄4个月至1岁8个月，平均(10.50±6.81)个月。临床表现：4例均有不同程度的肉眼血尿，其中1例患儿从床上坠落导致血尿来医院就诊时发现肾脏包块。患儿血清学检查可见铁蛋白(Ferritin)和乳酸脱氢酶(LDH)不同程度增高。所有患儿行增强CT检查(图1)，右肾体积增大，可见混杂密度灶，增强后见斑点样强化；左肾胞膜下见实质性成分为主的包块，内见小斑片状稍低密度灶，增强后内见条状小血管样强化。均提示肾脏肿瘤占位，术前临床诊断均考虑肾母细胞瘤。

表1 4例MRTK患者的临床和病理资料

注：A为肿瘤位于右肾；B为肿瘤位于左肾。图1 增强CT检查结果

1.2病理检查 对4例患者的病理切片重新由经验丰富的高级职称病理医生显微镜下复片。采用Envision二步法进行免疫组织化学染色，乙二胺四乙酸高pH值(pH9.0)、高温、高压修复，二氨基联苯胺(DAB)显色。一抗采用细胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vimentin)、分化簇99(CD99)、CD34、肾母细胞瘤抑癌因子(WT1)、神经特异蛋白100(S100)、结蛋白(Desmin)、细胞周期素D1(CyclinD1)、肌浆蛋白(Myogenin)、肿瘤抑制基因(INI1)，所有抗体均购于Gene科技有限公司。

1.3治疗方法及随访 4例患者均采用肾脏肿瘤手术根治术，其中1例确诊后放弃治疗，余下3例均进行化疗，采用卡铂、依托泊苷、环磷酰胺等化疗药物。均通过查询门诊就诊资料、住院治疗资料及电话方式进行随访。

2 结 果

2.1临床特征 4例MRTK患儿中男性2例，女性2例，平均年龄(10.50±6.81)个月；2例发生在左肾，2例肿瘤位于右肾；4例患儿均有肉眼血尿症状，2例伴腹痛。其中1例发生坠落导致肿瘤破裂形成肉眼血尿入院就诊，4例术前临床均诊断为肾母细胞瘤。MRTK缺乏特异性的血清学肿瘤标志物，临床上通过检测LDH反映肿瘤负荷情况,本组患儿LDH水平为(969.75±562.54)U/L(参考范围67～394 U/L)，患儿均进行肾脏肿瘤根治术，术后1例病情急转，家属放弃治疗，3例采用卡铂、依托泊苷、环磷酰胺等药物进行化疗。

2.2病理诊断及免疫组织化学染色 该组患儿的病理诊断最终确诊为MRTK，病理检查大体特征：肿瘤通常体积较大，无包膜，边界不清，质地较软；切面灰红色或灰褐色，常伴有出血和坏死。HE染色形态特征：肿瘤由形态较一致的多角形弥漫排列的增殖横纹肌样细胞组成,细胞核大而圆,呈泡状,核仁明显;细胞质内嗜伊红色性表达丰富,可见大圆形特异性嗜酸性包涵体(图2A、2B),肿瘤常伴有出血和坏死。免疫组织化学染色：本组4例Vimentin (+)，INI1、Myogenin和Desmin(-)，CD99、CD34、WT1、S100、CyclinD1、CK、EMA均呈不同程度阳性表达，分别为2、1、1、3、2、3、2例，见图2C、2D。

注：A为HE染色示多角形弥漫排列的增殖横纹肌样细胞,细胞核大而圆,呈泡状,核仁明显,×200;B为HE染色示细胞质内嗜伊红色性表达丰富,可见大圆形特异性嗜酸性包涵体，×400;C为免疫组织化学染色示肿瘤细胞Vimentin(+),×200，EnVision法;D为免疫组织化学染色示肿瘤细胞INI1(-)，血管内皮细胞和淋巴细胞(+),×200，EnVision法。图2 HE染色及免疫组织化学染色病理诊断

2.3随访结果 本组4例患儿，1例确诊后放弃治疗，8个月后死亡，余下3例均获得随访，随访时间2～25个月，平均(11.50±9.75)个月。由于本组患儿年龄均较小，化疗期间患儿均不同程度出现骨髓抑制和感染性发热，临床给予血小板输注及氟氯西林钠抗感染对症处理。本组3例死亡患儿均在确诊后1年内死亡，而且都是低龄儿童。

3 讨 论

MRTK是一种可能起源于胚胎干细胞或生殖细胞的少见高度恶性肿瘤[3]，曾一度被认为是肾母细胞瘤的特殊亚型。HAAS等[4]于1981年正式将其定义为独立类型肿瘤，并命名为MRTK。

MRTK临床特点：多发于婴幼儿，95%发生于3岁以下，平均年龄11个月，男性稍多，男女比例1.5∶1.0[5]，MRTK临床上无特异性表现，主要表现为肉眼血尿。本研究4例因肉眼血尿就诊,其他亦可表现为腹胀、腹痛等非特异性症状。MRTK转移率较高，可能出现一些转移引起的症状。有研究发现,80%的患者发生转移，常见于肾周淋巴结、脉管等，亦可见于肺、肝、脑、淋巴结和骨骼等[6]。部分患者伴有高钙血症，血清LDH和Ferritin明显增高。MRTK在影像上与Wilms瘤很难分辨，所以MRTK术前常被误诊为Wilms瘤。

MRTK病理特点：MRTK的诊断主要还是依靠病理学检查，肿瘤大体标本无包膜，切面呈鱼肉样，多有出血、坏死及囊性变，呈浸润性生长，与肾实质无明显的分界。镜下典型特征表现为形态较为一致的多角形肿瘤细胞弥漫分布，细胞中等大小，具有大核仁、丰富细胞质的横纹肌样细胞和经典嗜酸性细胞质的包涵体。免疫组织化学染色透明包涵体强表达Vimentin、灶性表达CK、EMA，部分肿瘤还不同程度表达S100、CD99、CD34、WT1等，不表达INI1、Desmin、Myogenin和CyclinD1。分子遗传学研究显示，MRTK均有22q11.2的SMARCB/INI1基因缺失和突变[7]。INI1基因为肿瘤抑制基因，其编码的INI1蛋白是哺乳动物SWI/SNF复合物的组分，以三磷酸腺苷依赖的方式改变染色体结构，此基因失活可能通过其作用于染色体结构而改变基因表达，促进肿瘤形成[8-9],MRTK因INI1/SMARCB1基因缺失，用单抗INI1/hSNF5染色,肿瘤细胞阴性。

MRTK的鉴别诊断：MRTK应与肾母细胞瘤、透明细胞肉瘤、肾细胞癌等鉴别，其关键是MRTK有INI1的表达缺失。肾母细胞瘤一般有巢状的原始胚芽组织或原始的肾小管及肾小球成分。透明细胞肉瘤肿瘤细胞胞质淡染，核仁小，染色质呈颗粒状，黏液多亦可以见到鸡爪样分支血管，这些形态特征有利于鉴别于MRTK。肾细胞癌在儿童中最常见的亚型是Xp11.2转录因子E3(TFE3)相关性肾细胞癌，其特征是Xp11.2染色体上的TFE3基因易位。组织学特征为透明细胞组成的乳头状结构，细胞核大，可见核仁，间质可见玻璃样变性，免疫组织化学显示该肿瘤可见细胞核TFE3阳性[10]。

MRTK的治疗和预后：治疗采用以手术为主，化疗、选择性放疗及骨髓干细胞移植为辅的综合性治疗,随着分子生物学的发展及针对性靶向药物的研制[11-12]，有望给该肿瘤患者带来新的希望。MRTK是一种高度恶性的肿瘤，总体来说预后不佳，转移率和病死率高。患儿的生存期与肿瘤分期及就诊年龄大小有明显相关性[13-14]，80%的患者为Ⅲ、Ⅳ期，对化疗不敏感，80%的患者1年内死于肿瘤[15]。本研究随访时间为2～25个月，1例生存，余3例死亡。

总之，儿童MRTK好发于婴儿，多因血尿就诊，有高度侵袭性，进展迅速，诊断主要依靠病理检查，总体上对化疗、放疗均不敏感，预后极差。