多西他赛联合安罗替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析

陈 轩 李真斌 易向军

江西省胸科医院肿瘤科，江西南昌 330010

非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的一种肺癌，在所有肺癌发病及死亡人数中可占80%[1]。NSCLC 发病机制尚不明确，临床通常认为遗传、环境接触、吸烟、大气污染等因素是诱发NSCLC 的主要原因，该病早期无明显症状，易与其他基础疾病混淆，中晚期会出现食欲缺乏、持续疲劳、咯血等症状[2]。放化疗是目前治疗中晚期NSCLC 的主要方式，含铂化疗能在一定程度上控制肿瘤扩散速度，且在作用过程中能有效减少免疫细胞损伤，增强患者的免疫功能[3]。但中晚期NSCLC患者的中位生存期仅有5~8 个月，为提升疾病控制效果，放化疗联合抗血管生成治疗逐渐受到临床研究者的关注。多西他赛属于新型抗细胞周期及抗微管特异性药物，可特异性聚合微管并抑制微管网重建，从而阻断M 期和G2期的癌细胞分裂，促使癌细胞逐渐凋亡。但多西他赛靶向性较差，在杀伤癌细胞的同时会损伤正常细胞，从而引发肝肾功能异常以及恶心呕吐等不良反应。因此，临床需联合抗血管生成药物治疗，以减少多西他赛使用量。安罗替尼属于小分子血管内皮生长因子受体抑制剂的一种，其良好的抗血管生成活性能有效抑制肿瘤生长，且给药方便，患者依从性较好[4]。本研究就多西他赛联合安罗替尼二线治疗晚期NSCLC 的有效性及安全性进行探讨，以期改善患者生存质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月~2019年12月江西省胸科医院收治的48 例NSCLC 患者为研究对象，按照随机数字表法将其分为实验组和对照组，每组各24 例。实验组中，男12 例，女12 例；年龄43~78 岁，平均（58.41±4.68）岁；鳞癌6 例，腺癌18 例。对照组中，男14 例，女10例；年龄42~80 岁，平均（58.74±5.24）岁；鳞癌5 例，腺癌19 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过江西省胸科医院医学伦理委员会审查批准，所有患者治疗前被告知目前标准治疗方案及替代治疗方案并签署知情同意书。纳入标准：①符合《临床肿瘤内科手册》[5]中NSCLC诊断标准，并经病理学及CT 检查确诊，肺癌分期处于Ⅲ~Ⅵ期；②体力状态ECOG 评分为1~2 分。排除标准：①预估生存时间＜3 个月；②伴有严重心肺功能障碍的患者；③已接受过多西他赛治疗；④肝肾功能障碍或高血糖未控者；⑤凝血功能异常者。

1.2 方法

1.2.1 实验组 采用口服盐酸安罗替尼联合多西他赛化疗方案治疗。治疗第1 天：多西他赛（Aventis Pharma S.A.，注册证号：H20030540，规格：0.5 mL:20 mg）60 mg/m2静滴60 min；治疗第1~14 天：口服盐酸安罗替尼（正大天晴药业，生产批号：20181005、20190506，规格：按C23H22FN3O3计10 mg）10 mg/次，1 次/d，21 d 为1 个周期。为预防治疗时的过敏反应，多西他赛给药前采用地塞米松预处理，患者晚上10 点、次日早晨6 点各口服地塞米松（南阳普康恒福药业有限公司，生产批号：20180506、20190212，规格：0.75 mg）3 mg，下个 周期化疗剂量降低25%。连续治疗3 个月。

1.2.2 对照组 采用多西他赛化疗。治疗第1 天：多西他赛60 mg/m2静滴60 min，每21 天重复1 次，连续治疗3 个月。多西他赛给药前地塞米松预处理方式同实验组。

1.3 观察指标及评价标准

①疾病控制率（DCR）：治疗3 个月后据实体瘤疗效评价标准RECIST[6]拟定标准，完全缓解（CR）：病理性淋巴结短轴缩小至10 mm 以下，目标病灶消失；部分缓解（PR）：目标病灶短轴缩小至临界半径总和的30%以下；疾病进展（PD）：目标病灶短轴总和超半径临界值总和20%及以上，且超出部分的半径总和绝对值＞5 mm；疾病稳定（SD）：病灶大小、形态未见明显变化。DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②两组均随访6 个月，比较两组用药情况和无进展生存期（PFS），PFS 是指开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度。③治疗安全性：记录并比较两组治疗期间血小板减少、蛋白尿、手足综合征、高血压、肝肾损伤等毒副反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用配对样本t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者DCR 的比较

治疗3 个月后，两组的疾病控制情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但实验组的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者DCR 的比较[n（%）]

2.2 两组患者中位随访结果和PFS 的比较

随访6 个月，实验组有8 例患者化疗剂量减少，4例患者安罗替尼药量减少至5 mg/d，两组均未出现治疗相关性死亡。实验组中位PFS 长于对照组，差异有统计学意义（t=14.589，P=0.000）。

2.3 两组患者毒副反应发生率的比较

实验组的蛋白尿、手足综合征、肝肾损伤发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组血小板减少、高血压发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者毒副反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

NSCLC 是肺癌中最常见的恶性肿瘤，临床主要治疗手段为手术、化疗、放疗和靶向治疗，多数NSCLC患者就诊时已为晚期，无法手术，因此放化疗仍是目前治疗NSCLC 的主要方式。据相关报道，在手术、放疗及化疗联合等治疗模式下，肺癌的5年生存率仍低于15%，其中含铂两药标准化疗方案的有效率仅为20%~30%，临床效果不理想，Ⅲ期NSCLC 单纯放疗后局部未控和复发率高达60%以上，主要原因为实体瘤含有对放射线抗拒的低氧细胞[7]。因此，如何提高NSCLC 二线治疗有效率、改善患者生存质量是目前临床关注热点。

多西他赛作用原理与紫杉醇（PTX）相同，通过促进小管聚合成稳定的微管来抑制小管聚解，破坏微管网状结构，起到抗肿瘤的作用[8]。但对于处于高分化癌晚期和放疗后复发患者而言，单纯放化疗对于癌症的控制效果有限，因此临床需要结合化学药物进行抗血管生成治疗[9]。

肿瘤血管形成是肿瘤生长、侵袭和转移的前提，因此，理论上通过阻断血管形成可阻断肿瘤赖以生存的营养供应和侵袭转移的通路。胡南林等[10]指出，抗血管生成通过肿瘤血管网重建改变紊乱的血管网结构，使其功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压，诱导肿瘤血管系统恢复到接近正常血管系统的状态，为治疗药物提供最佳环境，最终实现有效地治疗癌症的目的。同时，肺癌血管生成受到肿瘤血管生成因子及抗肿瘤血管生成因子的共同调控，因血管内皮生长因子（VEGF）过度表达所致[11]。血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族中的VEGFR-2 主要作用于血管内皮细胞，可促进血管内皮细胞有丝分裂加速血管生成，因此被认为是肿瘤血管生成的重要因素[12]。抗血管生成药物在抑制肿瘤生长方面的作用已得到广泛证实，但有研究认为抗血管生成并没有破坏肿瘤的作用[13]。目前，常用的化疗药物中大多有抗肿瘤血管生成的活性成分，但如何更好地利用这些药物使其在抗血管生成作用的基础上减少对机体正常细胞和组织的损伤，仍需要做进一步探究，更深入地了解肿瘤血管生成的机制及抗血管生成治疗的药物作用机制[14-15]。

本研究结果显示，治疗3 个月后，实验组的DCR 高于对照组，实验组中位PFS 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示安罗替尼联合多西他赛化疗治疗中晚期NSCLC 效果较佳，能有效控制病灶进展，提升治疗效果。分析其原因，安罗替尼对VEGFR-2 有高度亲和性，可通过竞争性结合VEGFR-2 来阻滞其与VEGF 的结合过程，发挥抗血管生成的作用，破坏肿瘤现有营养输送微血管，抑制周围新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的目的，安罗替尼联合多西他赛能相互协调促进，从破坏肿瘤微管网状结构和抗血管生成两个方面共同抑制肿瘤生成，从而控制病灶进展[16]。安罗替尼给药方便、毒副作用小，由于该药使用时有一定间隔，患者用药耐受性大大提升。戴秀梅等[17]研究显示，与单独使用多西他赛化疗比较，联合使用安罗替尼能明显延长患者生存期，提升患者生存质量，但两组并发症发生率无显著差异。本研究结果显示，实验组的蛋白尿、手足综合征、肝肾损伤发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗的毒副反应相对增多，这与上述研究结果不符，分析原因与该研究治疗时间和用药方式不同有关。但本组发生药物毒副反应的患者经减少剂量及积极对症支持治疗后毒副反应均可控，总体来说获益大于风险。

综上所述，多西他赛联合安罗替尼二线治疗晚期NSCLC，能有效控制病情进展，联合治疗的毒副反应相对增多但毒副反应通过干预后均可控，值得应用。