血清胱抑素C对冠心病患者血管病变支数及预后的评估价值

高珍艳，吴叶顺，屠晓鸣，徐红青，吴梦琦，俎德玲，傅安艺

温州医科大学附属衢州医院（衢州市人民医院） 心血管内科，浙江 衢州 324000

随着生活方式和人口老龄化的转变，目前心脏疾病谱发生了变化，冠心病的发病率和病死率呈快速上升趋势，冠心病已成为严重危害公众健康的主要慢性非传染性疾病[1]，对冠心病患者进行病变程度和风险预后评估变得至关重要。虽然冠状动脉造影是评价冠状动脉病变严重程度的金标准，但其作为一项高成本、有创性操作具有其不可避免的局限 性[2-3]，通过非侵入性检查预测冠状动脉复杂多支病变的可能性越来越受到关注[3]，探索高效、便捷的新型血清生物标志物也具有重要价值与前景。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一种由有核细胞以恒定速率产生的低分子量蛋白质，其血清浓度主要取决于肾小球滤过率[4]。最近的研究表明，Cys-C可参与炎症反应、细胞外基质降解及血管重构等病理过程，并调节动脉粥样硬化斑块的形成与发展[5-6]。 本研究旨在进一步阐明血清Cys-C与冠心病血管病变支数的相关性，并探讨其在评价疾病风险分层及预后评估中的临床意义。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019年4月至2020年6月在衢州市人民医院心血管内科住院的冠心病患者173例，纳入标准：2010年中华人民共和国卫生部发布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准（WS 319-2010）》。 排除标准：①合并病毒性心肌炎、感染性心内膜炎等；②存在严重的心瓣膜病、其他心脏畸形或复杂先心病；③合并严重恶性心律失常；④失代偿性肾功能不全[估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 m L/（min·1.73 m2）或血肌酐＞177 μmol/L]；⑤有严重肝功能不全（合并黄疸、门脉高压、腹水、肝性脑病等）；⑥急性脑血管意外；⑦合并甲状腺疾病；⑧合并严重感染或恶性肿瘤等。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有入组者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 通过研究对象访谈、调阅医疗档案及临床测量等形式获得一般临床资料，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、收缩压、脉压、糖尿病史、吸烟史、饮酒史。采集空腹静脉血，检测谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、高敏C反应蛋白（h ig h-sen sitivity C-reactive protein，hs-CRP）、尿酸、肌酐（creatinine，Cr）、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lip op rotein，LDL）、脂蛋白a、脑钠肽（brain n atriu retic p ep tid e，BNP）、同型半胱氨酸 （homocysteine，Hcy）、Cys-C等指标。根据 Cockcroft-Gault公式计算得出eGFR。所有患者接受经胸二维超声心动图检查以获得左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。所有患者经桡动脉或股动脉穿刺，进行冠状动脉造影术，检查左前降支、左回旋支和右冠状动脉，以评估狭窄程度≥50%的冠状动脉数目，如果累及左主干，则认为至少是包含左前降支和左回旋支病变的双 支血管病变。根据冠状动脉造影检查结果将冠心病患者分为：单支病变组、双支病变组和三支病变组。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS24.0软件进行统计分析。计量资料用 ±s表示，两组间比较符合正态分布的用独立样本t检验，非正态分布用Mann-Whitney U检验；多组间比较方差齐性的用单因素方差分析，方差不齐用Tamhane’s T2检验。计数资料用百分比表示，组间比较用χ2检验或Fisher精确检验。两连续性变量间相关分析用Pearson相关性分析；连续性变量与分类变量间相关分析用Spearman相关性分析；影响因素分析采用多元有序logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组间一般临床资料比较 173例冠心病患者中，单支病变有34例，双支病变有42例，三支病变有97例。3组间尿酸水平及HDL水平差异有统计学意义（P＜0.05）；三支病变组较双支病变组及单支病变组血清尿酸水平更高、HDL水平更低（均P＜ 0.05），见表1。

2.2 3 组间血清Cys-C水平比较 双支病变组和三支病变组Cys-C表达水平较单支病变组显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见图1。

2.3 血管病变支数影响因素多元有序logistic回归分析 多元有序logistic回归分析表明，HDL和Cys-C水平是影响冠状动脉病变支数的相关因素，见表2。

2.4 血清Cys-C水平与各临床参数间的相关性分析 血清Cys-C水平与LVEF呈负相关（r=-0.462，P＜0.001），与年龄、hs-CRP、BNP、Hcy水平存呈正相关（r=0.535，P＜0.001；r=0.199，P=0.009；r=0.537，P＜0.001；r=0.665，P＜0.001），见图2。

3 讨论

血清Cys-C是一种新的肾功能不全的内源性标志物，Cys-C因不受性别、饮食、肌肉质量等因素影响而被认为是更敏感的肾功能指标[4，7]。Cys-C的主要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，调节蛋白质的细胞内代谢，避免细胞损伤[8]。研究证明，与Cr或eGFR相比，Cys-C能更好地预测高危患者的心血管事件风险和全因死亡率[9]。本研究评估了Cys-C与冠心病之间的关系，纳入标准中排除了失代偿性肾功能不全的患者，以避免严重肾脏疾病对结果的影响，统计分析提示血清Cys-C水平随冠状动脉受累支数的增加呈上升趋势，而Cr或eGFR水平在组间无明显差异，并且Cys-C水平升高是冠心病多支病变的相关因素。这一结论与DOGANER等[10]的研究结果相符，他们发现随着Cys-C水平的升高，冠心病患者冠状动脉的狭窄程度显著增加，Cys-C水平的高低可反映病情的严重程度。以上数据表明Cys-C可能是一种较Cr或eGFR更敏感、可用于预测冠心病患者冠脉病变严重程度的实验室指标。

表1 3组间一般临床资料比较

图1 3组间血清Cys-C水平比较

血清Cys-C水平与冠心病发生发展的关系可能与识别早期肾功能不全相关。轻度肾功能不全时，C反应蛋白等炎症因子及纤维蛋白原等凝血因子水平已显著升高，这些因素可通过影响斑块稳定性和斑块破裂后的血栓形成明显增加冠心病风险[11]； 肾功能不全也与高血压、高血糖、高血脂等传统心血管危险因素密切相关，共同促进动脉粥样硬化的发展[12]。同时，Cys-C还可能通过影响炎症反应、细胞外基质降解、血管壁重塑等过程参与动脉粥样硬化性心血管疾病的发生[5-6]。在生理条件下，Cys-C通过抑制蛋白水解酶的活性来预防细胞被内源性和外源性蛋白酶分解，避免细胞损伤；但当血管壁受损时，炎症细胞因子刺激组织蛋白酶过表达，血清Cys-C水平反应性升高，组织蛋白酶与Cys-C的平衡失调可介导动脉斑块中胶原降解，从而增加斑块破裂风险[5-6]。既往研究表明，Cys-C及其降解产物可调节炎症过程中粒细胞的吞噬和趋化功能[13]， 本研究结果也发现Cys-C水平与炎症标志物hs-CRP之间存在显著正相关性。因此，与炎症反应相关的动脉粥样硬化斑块改变可能是血清Cys-C参与心血管疾病风险分层的机制之一。

表2 血管病变支数影响因素多元有序logistic回归分析

图2 血清Cys-C水平与各临床参数间的相关性分析

本研究结果还提示冠心病患者血清Cys-C水平与LVEF间存在显著负相关，并与BNP、Hcy水平间存在显著正相关关系。鉴于既往众多研究已表明LVEF水平降低、BNP和Hcy水平升高是冠心病患者不良预后的重要危险因素[14-16]，推测，与之密切相关的血清Cys-C水平在冠心病预后风险评估也具有重要价值。一项纳入277例冠心病患者（eGFR均＞ 60 mL/min/1.73 m2）、平均随访63个月的临床研究表明，高血清CysC水平的患者心脑血管死亡、急性冠脉综合征、卒中和急性心力衰竭等主要不良心脑血管事件的发生率显著高于血清Cys-C水平低的患者，且多变量分析显示血清Cys-C水平是主要不良心脑血管事件的独立预测因子[17]；ABID等[18]研究也发现，Cys-C水平＞1.2 mg/L的冠心病患者的死亡风险增高4.8倍。Cys-C在评估冠心病患者预后中的价值与肾功能损害无关，而是与炎症反应和影响动脉粥样硬化进程直接相关，血清Cys-C水平有希望成为指导冠心病危险分层的良好预后指标。

冠心病患者血清Cys-C水平在冠状动脉双支病变及三支病变时显著升高，且在评价疾病风险分层及预后评估中具有临床指导意义，Cys-C作为一种潜在的血清生物标志物在筛查冠心病多支病变及预测不良心血管事件中具有广泛的应用价值。本研究在纳入病例时，未能采用倾向性评分匹配，导致基线数据具有一定差异；且本研究未能进行冠心病预后随访，而是通过分析血清Cys-C水平与冠心病不良预后危险因素的相关性来评估Cys-C的预后评估价值，具有一定局限性。目前还需要基于更大冠心病人群样本的前瞻性队列研究来探讨证实本研究所提出的结论。