镜像同伦功能连接在轻度认知障碍脑功能检查中的应用

葛怀志，陈久尊，徐雷，林锋，吴爱琴

温州医科大学附属第二医院 放射科，浙江 温州 325027

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）为介于正常衰老到痴呆之间的一种过渡阶段和认知功能损害综合征[1]。有数据显示，在65岁及以上人群中MCI患病率高达20%，且每年有10%～15% MCI患者发展为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）[1-3]，因此，进一步研究其病理生理机制对于其早期诊断和治疗尤为重要。静息状态下脑功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其操作便捷、无需特殊试验条件、无创，在抑郁、AD、帕金森等神经精神疾病的研究中被广泛应用[4-7]。基于体素的镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）通过计算两大脑半球等位体素的时间序列的相关系数，来反映两大脑半球等位脑区之间的功能连接情况及协调性程度[5]，而基于种子的功能连接（functional connectivity，FC）其原理与VMHC相似，可检测任意感兴趣区之间连接情况。WANG等[6]研究发现，正常人群中与认知相关的脑区两大脑半球存在较强的功能连接。本研究采用VMHC及FC的方法研究MCI患者静息态下两大脑半球间及全脑内部的功能连接情况及协调程度，以期为MCI的临床诊断和治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年1月至2019年7月至温州医科大学附属第二医院就诊的MCI患者29例（年龄50～85岁）纳入MCI组，同时招募到性别、年龄和文化程度匹配的健康对照者29例（年龄51～82岁）纳入HC组。所有受试对象在磁共振扫描之前均由高年资神经内科医师进行精神心理量表测评和临床综合评估。MCI组纳入标准[8]：①存在记忆功能障碍且时间持续超过6个月（由年龄和文化程度校正）；②右利手；③简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）测验得分：认知功能得分大于24分，同时日常活动规模得分小于26分；④蒙特利尔认知评定量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）测验得分小于26分；⑤无痴呆症状。HC组纳入标准：①无神经精神性疾病；②无磁共振扫描禁忌证；③右利手；④MMSE测验得分大于26分；⑤MoCA测验得分大于25分。两组受试对象性别、年龄、文化程度差异均无统计学意义（均P＞0.05），而MMSE、MoCA评分差异有统计学意义（均P＜0.001），见表1。本研究得到本院伦理委员会的批准，所有受试对象签署知情同意书。

1.2 磁共振检查方法 使用美国GE Discovery750 3.0T超导磁共振扫描仪、32通道相控阵线圈进行数据采集。磁共振扫描时用软垫固定头部，用子弹型耳塞保护听力，嘱受试者闭眼安静仰卧于检查床，放松，避免剧烈思维活动以达到静息状态，先行脑部常规序列及3D-T1WI扫描，未见明显异常者继续行功能序列扫描，脑功能序列参数为：平面回波序列，共54层平行于AC-PC连线横轴位，层厚 3 mm，层间隔0 mm，矩阵64×64，TR 2 500 ms，TE 30 ms，翻转角90°，扫描野200 mm×200 mm，扫描时长450 s，共180个时间点。

1.3 数据预处理 使用DPABI_V4.0软件（http://www.rfmri.org）及SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）对脑功能数据进行处理。预处理步骤为：将DICOM原始数据格式转换为NIFTI格式，去除前10个时间点数据，进行时间、运动校正后匹配到蒙特利尔神经病学研究所（MNI）标准空间，重采样体素大小为3 mm×3 mm×3 mm，用高斯核（FWHM 6 mm）平滑处理，使用线性滤波去除低频漂移及高频噪声，计算全脑各镜像对称体素间Pearson相关系数得到VMHC值并生成VMHC图，最后使用Fisher’sto-z进行数据转换使其趋于正态分布便于后续分析。以VMHC存在差异的脑区为种子点，与全脑各体素进行Pearson相关FC分析。提取MCI组VMHC存在差异脑区的VMHC值，经Fisher’s-to-z正态化转换。

1.4 统计学处理方法 基本资料使用SPSS19.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以 ±s表 示，比较使用独立样本t检验；计数资料比较使用χ2检验。MCI组和HC组的VMHC和FC数据使用rest软件（http://www.restfmri.net）进行独立样本t检验。多重比较矫正使用AlphaSim方法，矫正的P＜0.05，对应单个体素P＜0.005，核团大小＞25[9]。存在差异脑区VMHC值与神经心理学量表之间相关性分析使用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 受试对象一般资料及量表评分

2 结果

2.1 两组VMHC及FC比较 MCI组双侧颞上回VMHC较HC组增加（差异体素41个，t=4.264，P＜0.05）。以双侧颞上回为种子点与全脑功能连接分析，MCI组右侧颞上回与左侧梭状回、左侧颞中回、右侧额下回、左侧楔叶及左侧枕中回的功能连接较HC组增加（P＜0.05），MCI组左侧颞上回与右侧梭状回、左侧额中回及右侧额中回的功能连接较HC组增加 （P＜0.05）。见表2、图1-3。

2.2 MCI组双侧颞上回VMHC值与神经心理学变量相关性分析 MCI组颞上回VMHC值与年龄、文化程度、MMSE评分、MoCA评分无显著相关性（均P＞0.05），见表3。

表2 两组VMHC及FC比较

图1 全脑VMHC分析存在差异的脑区（MCI＞HC组）

3 讨论

VMHC及FC为分析两大脑半球间及任意功能区之间功能连接强度及协调性的可靠rs-f MRI分析指标[10]。本研究采用VMHC及FC的方法探讨MCI患者脑功能连接异常改变情况，发现MCI患者双侧颞上回（BA22）VMHC值较HC组增加，左侧颞上回与对侧额中回（BA47）、梭状回（BA37）及同侧额中回（BA11、46）的功能连接较HC组增强，右侧颞上回与对侧梭状回（BA19）、颞中回（BA21）、楔叶（BA17）、枕中回（BA18）及同侧额下回（BA47）的功能连接较HC组增强，未发现功能减弱区域，提示MCI患者存在上述脑区间功能连接强度及协调性增强。

MCI为正常衰老与痴呆之间的一种过渡状态，正常衰老、MCI及痴呆均存在不同程度大脑退行性改变。研究[11-13]表明，正常衰老、MCI及痴呆患者均存在不同程度的脑功能连接减弱，但GARDINI等[13]使用FC方法研究发现，MCI患者存在内侧前额叶与扣带后部之间等默认模式网络的连接性增加，证实MCI患者存在功能连接代偿机制。本研究通过VMHC方法发现，相比于正常衰老者，MCI患者双侧颞上回（BA22）功能连接增强。感觉语言中枢（Wernicke区）位于优势大脑侧的颞上回后部，本研究纳入受试对象均为右利手，因此左侧颞上回（BA22）为感觉语言中枢。基于任务态功能磁共振研究[14]也表明图片命名任务可激活左侧颞上回（BA22）等语言区。有研究[15-17]表明MCI患者早期即存在内侧颞叶及其他脑区的结构和功能改变，且白质的改变要早于灰质及结构的改变。人类两侧大脑高度同源且功能相似[6]，当一侧（如左侧）脑区损害时，对侧（右侧）等位脑区及功能相似脑区则可代偿性功能增强以弥补功能的缺失，因此本研究发现双侧颞上回同伦连接增强，提示MCI可能存在感觉语言中枢损害并伴有对侧脑区的代偿性功能增强。

图2 右侧颞上回与全脑FC分析存在差异的脑区（MCI组＞HC组）

郑金龙等[18]研究发现，执行语义记忆相关任务时左侧额上中下回、梭状回（BA46、47、37）激活，且语义记忆相关的脑区也存在优势半球偏侧化，语言功能区与语义记忆功能区存在一定互补相关性。本研究发现左侧颞上回与额中回（BA47）、梭状回（BA37）及额中回（BA11、46）的功能连接增强，即MCI患者存在感觉语言中枢与语义记忆功能区功能连接增强，提示感觉语言中枢与语义记忆功能区之间互补代偿机制增多，进一步支持感觉语言中枢损害。以右侧颞上回作为种子与全脑功能连接分析发现其与对侧梭状回（BA19）、颞中回（BA21）、楔叶（BA17）、枕中回（BA18）及同侧额下回（BA47）的功能连接增强，即右侧颞上回（非优势大脑侧BA22）与视觉、语言功能区连接增强，提示右侧颞上回可能为代偿性感觉语言中枢，且通过与相关功能区连接增强以发挥代偿功能。

本研究MCI组双侧颞中回VMHC值与MMSE、MoCA评分均无显著相关性，提示双侧颞中回VMHC值大小可能不能反映MCI严重程度，或者因样本量有限在反映MCI严重程度方面需要进一步验证。

AD起病隐匿，其病程可分为三阶段：临床前期、MCI及痴呆，渐进性病程不可逆转，确诊时多进入痴呆期[19-20]。随着我国老龄化的发展，其发病率还会进一步增加。MCI被认为是AD进行预防和治疗干预的最佳时期，因此本研究采用VMHC及FC方法研究MCI患者静息态脑功能活动表型，有助于MCI及AD的早发现、早诊断、早治疗及其发病机制的探索。

图3 左侧颞上回与全脑FC分析存在差异的脑区（MCI组＞HC组）

表3 MCI组差异脑区VMHC值与神经心理学变量相关性分析

本研究存在一定局限性：首先本研究样本量有限，其结果是否具普遍性还需多样本大数据验证；其次，研究对象中老年人居多，多伴有慢性疾病需要长期药物治疗，本研究未排除不同药物可能对结果造成的干扰，以及一定治疗后相应脑功能表型能否缓解还需进一步验证；最后，单一功能连接表型只能反映静息状态下脑功能情况，还需结合神经病学、精神病学及其他基础学科相关资料进一步分析，提供更加准确、客观的结论，为MCI的早期诊断和治疗提供参考。