McKeown微创食管癌根治术后颈部吻合口瘘风险的列线图预测模型的构建与验证

庞鹏，王辉，席启，郑翔，田浩

(北京市大兴区人民医院胸外科，北京 102600)

食管癌是发生在食管上皮组织的一种恶性肿瘤，具有较高的发病率与致死率，食管癌发生比例约占所有恶性肿瘤的2%[1]。我国是食管癌高发地区，食管癌患者占全球食管癌患者的60%以上，我国食管癌患者的年平均死亡率高达(1.3～90.9)/10万[2-3]。食管癌的治疗以手术为主，近年随着外科技术的不断发展，腹腔镜与胸腔镜技术已广泛用于临床，与传统手术相比，微创手术可显著缩短手术时间及患者住院时间、减少术中出血量等，从而使手术风险明显降低[4]。然而，微创手术仍无法避免传统食管癌手术术后发生颈部吻合口瘘(neck anastomotic fistula，NAF)等并发症的风险，且微创手术后NAF的发生率可能高于传统外科手术[5]。有资料显示，NAF是微创食管癌根治术后常见的并发症之一，微创食管癌根治术后NAF的发生率高达35%，且NAF的致死率较高，主要与吻合口周边组织的灌注有关[6]。影响食管癌根治术后NAF发生风险的因素较多，有研究报道，年龄、外周血管病等是影响微创食管癌根治术后NAF发生的风险因素，但目前相关标准尚不统一[7]。近年来，采用列线图构建各类模型的研究日趋增多，但关于McKeown微创食管癌根治术后构建NAF列线图风险预测模型的研究较少。本研究旨在通过多因素回归分析筛选出影响McKeown微创食管癌根治术后并发NAF的危险因素并建立相应的列线图模型，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2010年3月至2020年3月北京市大兴区人民医院胸外科收治的210例食管癌患者的临床资料，年龄46～75岁，平均(66.7±13.5)岁。按照术后NAF发生情况分为NAF组(40例)和非NAF组(170例)。纳入标准：①符合食管鳞状细胞癌诊断标准[8]；②接受McKeown微创根治术治疗者；③一般状况较好，无明显心肺功能异常者；④临床资料完整。排除标准：①合并严重腹膜炎者；②行McKeown微创食管癌根治术时因病情需要转为开胸手术者；③采用其他手术治疗者。

1.2观察指标 回顾性分析纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟史、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全、消化道溃疡)、新辅助治疗史、合并症(外周血管病、低蛋白血症)、手术时间、第一秒用力呼气量占预计值百分比(forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value，FEV1%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide as a percentage of predicted value，DLCO%)、胃供血动脉钙化及术后TNM分期。通过比较两组患者上述指标的差异，分析McKeown微创食管癌根治术后发生NAF的独立风险因素。

1.3统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，采用Logistic回归分析筛选独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。采用R(R3.6.1)软件包联合rms程序包建立列线图评估模型。采用Bootstrap法做内部验证，通过验证集完成外部验证，采用一致性指数(C-index)评价模型的预测能力、制作校正曲线和受试者工作特征曲线。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组性别、体质指数、吸烟史比例比较差异无统计学意义(P>0.05)；NAF组年龄≥60 岁、手术时间≥5 h、FEV1%≤70%、DLCO%≥70%、术后Ⅲ+Ⅳ期以及伴高血压史、糖尿病史、冠心病史、肾功能不全、消化道溃疡、新辅助治疗史、外周血管病、低蛋白血症、胃供血动脉钙化的比例均高于非NAF组(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 两组食管癌患者一般资料比较 [例(%)]

2.2McKeown微创食管癌根治术后发生NAF的多因素Logistic回归分析 将年龄(≥60岁=1，<60岁=0)、高血压史(是=1，否=0)、糖尿病史(是=1，否=0)、冠心病史(是=1，否=0)、肾功能不全(是=1，否=0)、消化道溃疡(是=1，否=0)、新辅助治疗史(是=1，否=0)、外周血管病(是=1，否=0)、低蛋白血症(是=1，否=0)、手术时间(≥5 h=1，<5 h=0)、FEV1%(≤70%=1，>70%=0)、DLCO%(≥70%=1，<70%=0)、胃供血动脉钙化(有=1，无=0)及术后TNM分期(Ⅲ+Ⅳ=1，Ⅰ+Ⅱ=0)纳入多因素Logistic回归分析，剔除无统计学意义的因素(年龄、冠心病史、肾功能不全、消化道溃疡、新辅助治疗史、手术时间、DLCO%、术后TNM分期)，结果显示，高血压史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血症、FEV1%、胃供血动脉钙化是McKeown微创食管癌根治术后患者发生NAF的独立危险因素(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3McKeown微创食管癌根治术后发生NAF风险模型的建立与验证 基于筛选出的独立危险因素建立预测McKeown微创食管癌根治术后发生NAF风险的列线图模型，见图1。通过将建模集原始数据重复抽样1 000次后(Bootstrap 法)对模型进行内部验证，比较建模集与验证集的差异，结果显示，建模集和验证集的C-index指数分别为0.799(95%CI0.705～0.893)和0.814(95%CI0.720～0.908)；两组的校正曲线均与标准曲线拟合较好，见图2；两组受试者工作特征曲线下面积分别为0.799和 0.814，见图3，表明本次模型具有良好的预测精准度。

NAF：颈部吻合口瘘；Points：点数；History of pertension：高血压史；History of diabetes：糖尿病史；Peripheral vascular disease：外周血管病；Hypoproteinemia：低蛋白血症；FEV1%：第一秒用力呼气量占预计值百分比；Calcification of gastric artery：胃供血动脉钙化；Total Points：总分；Risk of NAF：发生颈部吻合口瘘的概率

3 讨 论

随着外科技术的不断进展，微创治疗现已成为食管癌患者，尤其是早期食管癌患者的重要治疗手段，但术后NAF的发生限制了McKeown微创食管癌根治术的广泛应用，NAF是食管癌微创治疗后常见且难以避免的问题之一[9]。NAF的发生如不及时处理，很可能引发严重的呼吸道感染甚至呼吸衰竭，使患者术后中远期生存率明显下降、术后复发率增加，从而降低患者的生命质量[10]。因此，提高对NAF的认识、预防或降低术后NAF的发生率已成为食管癌外科治疗的关键。McKeown微创食管癌根治术后发生NAF的影响因素较多，主要分为术前、术中以及术后因素等。

目前，对于McKeown微创食管癌根治术后NAF发生率的报道不一，张真铭等[11]报道，术后NAF的发生率仅为8%；而郭伟等[12]研究发现，术后NAF的发生率为16.7%，甚至可达35%。本研究中，McKeown微创食管癌根治术后NAF的发生率为19.05%(40/210)，与文献报道基本一致。此外，本研究多因素Logistic回归分析结果显示，高血压史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血症、胃供血动脉钙化以及FEV1%≤70%是经McKeown微创食管癌根治术后发生NAF的独立危险因素(P<0.05或P<0.01)。长期高血压食管癌患者的食管和胃部中微小血管可能发生病变，导致部分血管栓塞，通畅血管数量减少，影响颈部吻合口的血流通畅程度[13]。有研究指出，术后创伤应激反应可加剧血压变化，极易引起局部血管或食管出血，引发愈合不良及吻合口瘘[14]。此外，术前糖尿病史也是发生NAF的独立危险因素之一，高血糖水平及机体应激反应引发的血糖不稳定均可影响手术切口愈合以及机体的抗感染能力[15]。糖尿病作为一种慢性病，长期影响患者的体质和精神状态，此类患者术后常并发各种肺部感染，并出现脓胸及胸腔积液等并发症，因而极易发生感染传递，影响愈合导致NAF[16]。

外周血管病主要指除颅脑血管及冠状动脉之外的身体其他部位的血管病症，主要包括动脉硬化闭塞症、静脉曲张、静脉炎等，不同类型的外周血管病均在一定程度上反映了患者的血管状态，该病症极易引发吻合口部位的血运不足，导致组织灌注缺乏后发生口瘘[17]。有研究证实，低蛋白血症的发生同样会导致NAF[18]。另有研究表明，低蛋白血症时，血浆渗透压降低，组织间隙中大量因渗透压差而流入的液体积聚，引起组织水肿和感染，同时循环血流量缺乏，在上述双重因素的作用下，吻合口局部组织发生严重破坏，最终导致NAF发生[19]。

FEV1%属于肺功能相关指标，FEV1%降低提示肺组织存在局部供氧不足。胃供血动脉主要包含降主动脉和腹腔动脉，多项研究表明，胃供血动脉的血管壁钙化可间接反映吻合口的供血情况[20-21]。本研究结果显示，在40例发生NAF的患者中，75.00%的患者存在胃供血动脉钙化，提示胃供血动脉钙化可作为预测NAF发生的独立危险因素。本研究存在病理来源于单中心、样本量有限等不足，故研究结果可能存在一定偏倚，仍需大样本多中心研究的进一步验证。

本研究基于筛选的危险因素建立了预测McKeown微创食管癌根治术后患者发生NAF的列线图模型的校正曲线均与标准曲线拟合较好，表明本次模型的预测精准良好度，构建的列线图模型可清晰地反映各项McKeown微创食管癌根治术后患者发生NAF危险因子的影响程度，具有使用方便、直观连续的优势。临床可根据患者在列线图中的各项指标获取相应赋分值，通过函数转换关系得出McKeown微创食管癌根治术后患者发生NAF的预测概率，从而完成个体化定量化预测。

综上所述，高血压史、糖尿病史、外周血管病、低蛋白血症、胃供血动脉钙化以及FEV1%≤70%是经McKeown微创食管癌根治术治疗食管癌患者术后发生NAF的独立危险因素。医务工作者根据列线图中各项危险因素评估NAF发生率，可获取各危险因素的相应赋分值并计算总分值，进而个体化预测McKeown微创食管癌根治术后NAF的发生率，指导临床治疗并改善患者预后。