DEB-TACE治疗乏血供肝恶性肿瘤23例

黄洪华， 徐爱兵， 田思源， 徐 虎， 于 洋

发生于肝脏的恶性肿瘤包括原发性和转移性两种，而临床上根据肿瘤的血液供应情况，将肝癌分为富血供和乏血供两大类。目前认为TACE是治疗无法手术切除的中晚期肝癌的首选方案。但对于乏血供的肝癌，传统的TACE治疗效果往往不尽如人意。而国产CalliSpheres载药微球能加载多种化疗药物，作为栓塞材料能持续有效释放化疗药物杀伤肿瘤细胞，为治疗乏血供肝癌提供了新的思路［1］。本研究采用CalliSpheres可载药微球栓塞治疗乏血供肝恶性肿瘤患者，探讨其近期的临床治疗效果和安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年10月至2019年12月南通大学附属医院收治的中晚期无法手术切除乏血供肝恶性肿瘤患者23例，男15例，女8例，中位年龄63岁（47～81岁）。其中肝细胞癌3例，胆管细胞癌6例，混合型肝细胞癌与胆管细胞癌1例，肝平滑肌肉瘤1例，转移性肝癌12例。其中2例肝细胞癌患者的诊断参考2017年版我国《原发性肝癌诊疗规范》临床标准诊断，21例肝恶性肿瘤患者均有病理确诊。患者中肿瘤最大径小于5 cm者3例，5～10 cm者16例，大于10 cm者4例；肿瘤单发病灶5例，2～3个病灶15例，多发病灶3例；位于肝右叶12例，肝左叶5例，左右叶均有6例。所有患者通过CT/MR影像评估，均为乏血供肿瘤，影像增强表现为：动脉期肿瘤边缘或内部轻度不均匀强化，病灶较周边正常肝组织密度升高相差≤10 HU；门静脉期及延迟期均呈低密度，较周围正常肝实质密度≤-10 HU；术中DSA造影肿瘤呈轻度或少许染色，肿瘤供血动脉细小、不丰富（表1）。

1.2 方法

1.2.1 国产CalliSpheres载药微球加载化疗药物方法 肝脏原发性肿瘤选用40～50 mg吡柔比星，肝脏转移性肿瘤根据原发癌种选择不同种类化疗药，具体为100 mg伊立替康或100 mg奥沙利铂或40～50 mg吡柔比星。治疗程序：①选用CalliSpheres蓝色待载药栓塞微球1瓶（粒径为100～300μm，苏州恒瑞迦俐生物医药科技有限公司），用20 mL注射器抽出微球后静置2～3 min，尽量完全推出上清液，保留蓝色微球。②用10 mL注射器抽吸5%葡萄糖水或者注射用水完全溶解待载的化疗药，建议配置浓度为20 mg/mL。③通过三通使化疗药物与蓝色微球混合进行载药，每5 min上下摇动1次，吡柔比星载药时间15 min，其余化疗药载药时间30 min。 ④将载药完成的微球与非离子型对比剂按体积1∶1.2混匀后待用。

表1 患者一般资料

1.2.2介入手术过程 与常规TACE步骤相同，造影后了解肿瘤供血动脉特点，根据肿瘤病理类型灌注1～2种化疗药，选用2.7 F微导管（TERUMO，Japan）成功超选插管至肿瘤靶血管内，如有多支肿瘤血管分别超选，用1 mL注射器抽取混合均匀的载药微球，透视下缓慢脉冲式注射，速率为1～2 mL/min，待对比剂流速减慢或者基本停滞时停止栓塞，再次造影了解肿瘤栓塞情况，以肿瘤染色消失、肿瘤供血动脉闭塞为栓塞终点。

1.2.3 术后处理 介入术后常规给予护肝、护胃、止吐、镇痛及补液支持治疗，对于肿瘤大于5cm的患者同时给予3～5 d抗生素预防感染，并根据病情变化予以对症治疗。

1.2.4 术后随访和疗效评估 记录患者介入术后不良反应的发生情况，治疗后5～6 d行实验室检查，对比患者治疗前后血常规与肝功能的变化情况。分别于术后1、3个月左右进行CT/MR增强扫描，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）［4］评估肝脏肿瘤的控制情况，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），疾病缓解率（CR+PR），疾病控制率（CR+PR+SD）；根据常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版（2017年11月，美国卫生和公共服务部）评价术后不良反应与并发症发生情况。

1.3 统计学分析处理

采用SPSS 22.0版本统计分析软件。计量资料采用均数±标准差（±）表示，治疗前后肝功能及血常规的变化采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 技术资料

23例患者经微导管超选后行载药微球化疗栓塞技术成功率为100%，其中18例患者使用载药微球量均在1 g以内，5例巨大肿瘤患者栓塞后发现肿瘤仍有染色，后联合使用100～300μm的无色空白微球栓塞，术后平均住院日为5.8 d。

2.2 疗效评估

所有患者术后1、3个月行CT/MR检查，根据mRECIST评价标准，术后1、3个月的疾病缓解率（CP+PR）分别为60.9%（14/23）、56.5%（13/23），疾病控制率（CP+PR+SD）分别为82.6%（19/23）、69.6%（16/23）。（见表2，图1）。

表2 23例患者疗效随访情况

2.3 安全性评估

图1 患者肝脏CT和血管造影表现

所有患者均在介入术后5～6 d行生化和血常规实验室检查，主要表现为ALT、AST及TBIL的升高，与术前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；ALB下降不明显，与术前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；WBC及PLT变化不明显，与术前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表3）

2.4 术后不良反应及并发症

所有患者行CalliSpheres载药微球化疗栓塞后的副反应及并发症主要表现为：腹痛、发热、恶心呕吐及纳差等，根据常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版（2017年11月，美国卫生和公共服务部），其中2例患者腹痛明显，达Ⅲ级，其余患者不良反应均在Ⅰ～Ⅱ级，均给予对症治疗后好转出院，所有患者均未出现肝脓肿、胆汁瘤、胆囊坏死、上消化道出血以及粒细胞缺乏等严重并发症。（见表4）

表3 患者术前及术后5～6 d肝功能及血常规变化

表4 患者不良反应发生情况 n（%）

3 讨论

传统的TACE治疗原理是将碘化油与化疗药物的混合乳剂经靶血管注入肿瘤内杀伤癌细胞，目前已成为中晚期不可切除肿瘤的标准治疗方案。但对于乏血供的肝恶性肿瘤，因肿瘤的供血动脉血管比较细小，碘油乳剂进入肿瘤内往往比较困难，在肿瘤内沉积不理想，而且碘油乳剂容易被血流冲涮、流失，造成血管再通，故传统TACE对此类患者的治疗效果不理想［2-3］。多数学者认为栓塞材料的改进对于乏血供的肝恶性肿瘤的疗效提高有重要临床意义。

有研究表明，国产CalliSpheres载药微球具有良好的可变弹性及顺应性，不易堵塞微导管，可加载多种化疗药，能长时间持续释放化疗药，延长对肝脏恶性肿瘤细胞的作用时间并且在肿瘤细胞中达到较高浓度［4］。 CalliSpheres载药微球通过超选择栓塞肿瘤供血动脉，可抵达肿瘤末梢血管，达到完全永久性栓塞，降低血管再通及侧枝循环的形成，可弥补碘油乳剂栓塞不彻底的缺点，使肿瘤缺血坏死更加明显［5-6］。

目前国产的CalliSpheres可载药微球的规格有多种不同的直径，关于微球直径的选择，目前尚无统一定论，国外报道的文献采用微球粒径为100～300μm，因粒径的微球具有更小的毒性和更好的栓塞治疗效果［7］。一般情况下直径较大微球往往用于富血供的巨块型HCC患者，直径较小的微球用于乏血供或小病灶肝癌，本研究中患者全部选用100～300μm的粒径用于乏血供肝恶性肿瘤的治疗，取得了不错的临床疗效，且安全性也较好。冯锐等［1］采用CalliSpheres载药微球栓塞治疗肝脏乏血供恶性肿瘤也取得了较好的临床缓解率。然而，国内有研究比较认为微球（Contour SE，Boston Scientific）+碘化油联合栓塞治疗肝癌可加重肝功能损害［8］。国外Malagari等［8］研究报道使用微球栓塞的并发症发生率为4.2%～11.4%，主要包括肝功能损害、上消化道出血、胆囊炎、胆汁瘤及肝脓肿等。本组23例患者均成功给予了CalliSpheres载药微球栓塞治疗，研究表明并未增加肝功能损害的风险以及肝脓肿、胆汁瘤、胆囊炎等感染的发生，其中对于5 cm以上的肿瘤患者，我们术后通常给予抗感染治疗3～5天，只有2例患者出现重度腹痛，其余患者栓塞后综合征等不良反应均在Ⅰ～Ⅱ级，表现出了良好的耐受性。我们分析认为术后严重不良反应及并发症的发生可能与选择微球种类、患者肝功能分级、介入超选技术、栓塞终点的程度以及未使用抗生素等因素有关。

总之，CalliSpheres载药栓塞微球为临床治疗不可切除的乏血供肝恶性肿瘤提供了一种新的选择，近期临床疗效肯定，安全、可行，可弥补传统TACE的不足，令患者受益。由于本研究病例数较少，且均为无手术切除指征的中晚期肝癌，故长期疗效需联合化疗、分子靶向及免疫等治疗措施进一步观察随访。