国医大师治疗肝硬化用药规律研究*

许梦莹，刘辉，万伟霞，李方

郑州市第九人民医院，河南 郑州 450000

肝硬化是由多种病因长期反复作用形成的弥漫性、纤维性、坏死性肝损害，病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、结节性再生，周围有致密的肝间隔，随后肝实质消退和塌陷，导致肝血管结构显著扭曲，肝脏逐渐变形、变硬发展而来[1-2]。随着肝硬化的持续发展，由代偿期进入失代偿期，常出现腹水、电解质紊乱、肝性脑病等并发症，因此，早期积极阻止肝硬化的发生发展尤为重要。世界卫生组织研究数据显示，在世界范围内每年约有65万患者死于乙型肝炎病毒感染诱发的肝功能衰竭、肝硬化、肝癌疾病[3]。我国由乙型肝炎病毒感染引起的肝硬化患者约占60%[4]，随着人们生活方式和饮食结构的变化，尤其是饮酒量的增加，肝硬化发病率呈逐年上升趋势。

目前，西医治疗肝硬化多采用保肝、利尿、补充白蛋白等措施，如一项临床研究发现，肝硬化患者在服用抗病毒药物恩替卡韦5年后，肝硬化患者的肝纤维化消退，有治疗时间不受限制，HBsAg丢失率低，抗-HBs血清转换率低等缺点[5]。此外，虽然肝移植是目前唯一有效的治疗肝硬化的手段，但因肝脏来源有限，且手术费用高，临床中难以推广[6]。中医治疗肝硬化的方法多样，如临床中常见的中药内服、灌肠、敷脐、针灸等[7-9]，中医多主张中医学与现代医学相结合，辨证与辨病相结合，整体与局部相结合，内治与外治相结合。因此，临床中部分肝硬化患者在接受西医治疗的同时，也会接受中医药治疗，获得较好的临床疗效。已选出的国医大师代表了我国现代中医的最高水平，他们在治疗肝硬化方面具有丰富的临床经验。因此，本研究以中国知网、万方、维普数据库为检索源，筛选国医大师治疗肝硬化的相关文献报道，构建国医大师治疗肝硬化数据库，开展相应的用药规律挖掘，以充分挖掘国医大师治疗肝硬化的用药规律，为肝硬化的深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源以中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)数据库文献报道为检索源，以“肝硬化”和90位国医大师名字为关键词，进行相应的文献检索和筛选。

1.2 处方纳入标准方剂中具有明确的药物组成、剂量，且是口服汤剂。

1.3 处方排除标准①诊断不属于肝硬化；②组方内容完全重复的方剂；③开具药物是治疗其他相关并发症。

1.4 国医大师治疗肝硬化数据库的建立将符合纳入标准的处方录入“中医传承辅助平台(V2.5)”软件，建立国医大师治疗肝硬化数据库，同时，录入后由另一人负责核对处方内容。

1.5 国医大师治疗肝硬化的用药规律挖掘通过“中医传承辅助平台(V2.5)”系统的“频次统计”“ 组方规律”“新方分析”板块，挖掘国医大师治疗肝硬化的用药规律。

2 结果

2.1 一般情况共筛选出16位国医大师治疗肝硬化相关文献报道，结果见表1，共汇总治疗肝硬化的处方 97首。

表1 三届国医大师治疗肝硬化文献情况

2.2 用药频次通过“中医传承辅助平台(V2.5)”软件中“频次统计”板块，对国医大师治疗肝硬化的处方进行“用药频次”统计，共涉及209味中药，其中频次≥20次的有20味，如白术、茯苓、茵陈等，结果见表2。

表2 处方中使用频次≥20次的药物 次

2.3 基于关联规则的组方规律分析通过“中医传承辅助平台(V2.5)”软件中“组方规律”板块，对药对出现的频次进行排序，其中，频次前3位的药对分别是“茯苓，白术”“茯苓，泽泻”“白术，泽泻”，结果见表3。同时采用“组方规律”中的关联规则板块对上述药物组合进行关联规则分析，结果见表4和图 1。

表3 处方中使用频次 ≥21次的药物组合 次

表4 处方中药物组合关联规则(置信度 >0.9)

图1 国医大师治疗肝硬化关联规则网络展示

2.4 组方规律分析

2.4.1 基于复杂系统熵聚类的药物间关联度分析 通过“中医传承辅助平台(V2.5)”软件中“新方分析”板块，对国医大师治疗肝硬化的处方进行熵聚类分析，同时对关联系数大于 0.0562的药对进行列表展示，结果见表5。

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 通过“中医传承辅助平台(V2.5)”软件中“新方分析”板块，基于复杂系统熵聚类，对国医大师治疗肝硬化的处方进行核心组合分析，结果见表6。

表6 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 通过“中医传承辅助平台(V2.5)”软件中“新方分析”板块，运用无监督熵层次聚类算法，对国医大师治疗肝硬化的处方进行新处方分析，结果见表7和图2。

图2 基于无监督熵层次聚类的新处方网络展示

表7 基于无监督熵层次聚类的新处方

3 讨论

中医学中并无肝硬化病名记载，但根据其临床特征及发病特点，可归属于“积聚”“臌胀”“黄疸”“癥瘕”等范畴[10-12]。针对肝硬化的病因病机，历代医家对其提出不同的观点及相应的治疗方案。《诸病源候论》云：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也。”[13]朱丹溪《格致余论·臌胀论》云：“七情内伤，六淫外侵，饮食不节，房劳致虚，脾土之阴受伤，转输之官失职，胃虽受谷不能运化……气化烛，血癖郁，而为热；热留而久，气化成湿，湿热相生，遂生胀满。经曰鼓胀是也。”[14]国医大师李佃贵认为，肝硬化的基本病机是浊毒内蕴，气滞血瘀，毒入肝络，而肝气郁结，络脉阻塞，水湿内停，血瘀肝硬，损及肝肾，是本病的基本病理变化。因此，肝硬化的治疗应以化浊解毒为主，兼以疏肝、祛瘀、利水、补虚等[15]。张声生教授提出分期论治肝硬化的观点，即代偿期以理气健脾、活血消癥为基本治法，失代偿期以健脾益气、活血利水为基本治法，并针对肝硬化腹水，常选用当归芍药散加减或真武汤加减治疗，获得较好临床疗效[16]。由此可见，肝硬化的病因病机多为本虚标实，本虚之证以肝脾两虚为主，而湿、热、毒、瘀标实之证则贯穿肝硬化各个阶段。

本研究结果显示，国医大师治疗肝硬化时使用频次位居前10位的中药有白术、茯苓、茵陈、泽泻、鳖甲、甘草、丹参、厚朴、当归、郁金；常用药物组合有 “茯苓-白术”“茯苓-泽泻”“白术-泽泻”“茯苓-白术-泽泻”“ 白术-茵陈”“茯苓-鳖甲”“茵陈-茯苓”“茯苓-猪苓”“白术-茯苓-茵陈”“白术-鳖甲”等，皆属于健脾祛湿、行气消癥、疏肝化瘀之品，体现了国医大师治疗肝硬化的用药规律。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。[17]中医学认为，“气虚血滞、湿热内蕴”是早期肝硬化的病机所在。因此，治疗肝病时常与健脾药物配伍，冯全生教授认为，“肝病之所发，其重在脾”，善从“脾”的角度分期论治肝硬化，早期以“行气理脾”“益胃通脾”为主，中后期以舒络缓脾、补益健脾、利水运脾等为主，从而通畅气血、调节恢复五脏生理功能[18]。

基础研究亦表明，国医大师治疗肝硬化时使用频次居前10位的药物能改善肝脏相关疾病，如蒋征奎等[19]采用四氯化碳诱导大鼠肝纤维化模型，并给予茯苓皮水提物，发现茯苓皮水提物可显著降低大鼠血清中天冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶、层粘连蛋白、透明质酸、羟脯氨酸水平及肝组织中的丙二醛含量，HE染色结果显示，肝组织纤维化程度明显减轻，表明茯苓皮具有较好的抗肝纤维化作用。陈少东等[20]在探讨茵陈醇提物对游离脂肪酸刺激HepG2细胞所致肝脂毒性的抑制作用及机制过程中，发现不同剂量的茵陈醇提物具有显著抑制长链游离脂肪酸诱导的HepG2细胞内三酰甘油、肿瘤坏死因子-α分泌量，其作用机制可能与抑制ctsb表达从而抑制NF-κB活化有关。朱金照等[21]研究发现，白术可显著改善肝硬化大鼠肠道动力，其作用机制可能与调节肠道组织中胃动素、血管活性肠肽及生长抑素活性有关。由此可见，上述药物可通过不同途径，不同靶点间接或直接改善肝脏相关疾病，也间接体现了三届国医大师治疗肝硬化时临方选药的科学性及合理性。

图1中，白术、茯苓、陈皮、丹参、厚朴、猪苓、黄芪、泽泻、鳖甲、茵陈、黄连、枳实、甘草体现了国医大师治疗肝硬化的用药理念，且与《兰室秘藏》中的中满分消丸药物组成不谋而合，即采用白术、茯苓、甘草健脾益气，黄芪、陈皮、枳实、厚朴行气消积，宽胸散结，猪苓、泽泻利水渗湿，茵陈、鳖甲、黄连清泄邪热，丹参活血化瘀，诸药合用，共奏健脾祛湿，滋阴疏肝，行气消癥之功[22]。采用熵层次聚类共形成6个新处方：①垂盆草-田基黄-白英-川芎-红景天；②垂盆草-虎杖-穿山甲-茯苓-猪苓-泽泻；③党参-莪术-三棱-砂仁-枳实-黄连；④楮实子-菟丝子-萆薢-旱莲草-老鹳草-太子参；⑤黄芩-知母-姜黄-柴胡-郁金-薄荷；⑥麦冬-青皮-枸杞子-北沙参-川楝子。可见，国医大师在治疗肝硬化时除善用健脾祛湿药物外，还喜与滋阴补虚、清热解毒、理气等药物配伍。以新处方⑥麦冬-青皮-枸杞子-北沙参-川楝子为例，其药味组成与《续名医类案》中的一贯煎用药思路较一致，体现了国医大师在治疗肝硬化时喜用滋阴疏肝法[23]。总之，本研究采用数据挖掘技术研究总结国医大师治疗肝硬化的用药规律及学术经验，为中医学在肝硬化治疗领域进一步深入研究提供参考。