血清HE4、CA125检测在绝经后宫腔积液分流管理中的价值

贺 英 马春星 王 静 贺红梅

1.河北北方学院附属第一医院(张家口，075000)；2.河北省秦皇岛市妇幼保健院

宫腔积液是绝经后女性常见病，多因宫内急慢性炎症、子宫出血、宫颈管粘连或堵塞、生殖器畸形等导致分泌物引流不畅而滞留于宫内[1]。明确病因对临床干预及选择手段是关键。有学者提出，绝经后妇女经阴道超声发现宫腔积液，应及时行宫腔镜检查，以尽早发现子宫内膜病变[2]。但宫腔镜检查有误诊漏诊风险且为有创，不适于筛查。血清学检查在多种恶性肿瘤筛查中发挥作用，糖类抗原125(CA125)是最重要的卵巢癌相关抗原，在女性生殖系统中可用于卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌的诊断及预后分析[3]。子宫内膜癌患者各时期血清人附睾蛋白4(HE4)水平均上升，其敏感性在子宫内膜癌早期高于CA125[4]。基于此，本研究探究绝经后女性宫腔积液分流管理中血清HE4、CA125检测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年1月—2019年12月河北北方学院附属第一医院和秦皇岛市妇幼保健院妇科门诊确诊的绝经后宫腔积液300例作为研究对象。纳入标准：经超声检查发现宫腔积液，宫腔内可见无回声液性暗区或非纯液内掺杂散在的强回声光点[5]；绝经后女性；接受宫腔镜检查及诊断性刮宫术；已获得病理检查结果；初诊；未接受放化疗等抗癌治疗。排除标准：超声提示附件区肿瘤、可疑卵巢肿瘤；宫颈癌筛查异常；合并其他恶性肿瘤；激素替代治疗史。300例年龄(63.2±9.4)岁(50～81岁)，绝经(15.3±5.3)年(2～34年)，积液(5～58)mm；症状为少量阴道出血108例、阴道排液35例、下腹疼痛23例、尿频13例、腰酸3例，其余为体检就诊118例自觉无不适。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 检查方法

所有患者均于超声检查后1周内行宫腔镜检查，术前予口服米非司酮50mg×3d；均采用硬管型宫腔镜(德国STORZ公司生产)检查，0.9%生理盐水为膨宫介质、压力100～120mmHg、流速260～300ml/min；置入宫腔镜检查宫颈管、宫腔内状况，详细记录有无液体流出，色泽清亮与否；宫腔形态、深度、黏膜色泽、厚度；有无占位性病变，如有则记录部位、大小、形态、范围等，并根据镜下检查情况取内膜或占位性病变组织行病理学检查。当日同时采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定HE4、CA125水平，试剂盒由北京热景生物技术股份有限公司生产。

1.3 评估标准

随访并记录所有患者的病理检查结果，参考值HE40～150pmol/L、CA125 0～35U/ml，>参考值者记为阳性。

1.4 观察指标

比较HE4、CA125水平，以病理检查作为金标准，评估HE4、CA125鉴别诊断宫颈积液者良恶性疾病的效能。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 病理检查

300例患者中，原发子宫内膜癌33例；良性子宫内膜疾病267例，其中子宫内膜增生78例、内膜息肉10例、萎缩性子宫内膜炎症128例、少量坏死出血组织51例。

2.2 子宫良恶性疾病与阴道出血

33例子宫内膜癌中发生阴道出血16例(48.5%，16/33)；267例良性疾病中发生阴道出血92例(34.5%，92/267)。子宫良恶性疾病者阴道出血发生率无差异(χ2=2.509，P=0.113)。

2.3 良恶性疾病与HE4、CA125水平

子宫内膜癌者HE4(126.93±42.79 pmol/L)、CA125(41.49±17.27 U/ml)水平均高于良性疾病者(73.98±26.75 pmol/L、22.22±10.64 U/ml)(t=6.943、6.267，均P=0.000)。

2.4 良恶性疾病与HE4、CA125阳性率

以实验室参考值HE4 0～150pmol/L、CA125 0～35U/ml评定，子宫内膜癌者阳性率HE4(11例，33.3%)、CA125(21例，63.6%)均高于良性疾病者(0例)(32例，12.0%)(χ2=83.192、53.869，均P=0.000)。

2.5 HE4、CA125诊断子宫内膜癌效能

ROC曲线显示：联合诊断子宫内膜癌AUC高于CA125、HE4，单独检测HE4诊断子宫内膜癌AUC高于CA125，敏感性及特异性最高。见表1。

表1 HE4、CA125诊断子宫内膜癌效能

3 讨论

子宫内膜癌早期诊断治疗可获得良好的预后，IA期的5年生存率达91%[6]。但有文献报道，在绝经后宫腔积液患者中，子宫内膜癌检出率较低，仅为12.33%[7]。目前诊断性刮宫术仍是临床子宫内膜癌早期确诊的重要方式之一，为避免漏诊和误诊部分绝经后宫腔积液患者需接受有创性检查。判断绝经后女性宫腔积液患者恶性病变风险行分流管理，以在临床诊断效能与适度医疗间取得平衡，成为临床诊治重点。血清学检查在肿瘤筛查中已取得较大进展，但目前尚无子宫内膜癌的特异性指标。吴晓娟等[8]研究则显示，CA125诊断子宫内膜癌灵敏度41.25%、特异度87.50%，HE4诊断子宫内膜癌灵敏度65.00%、特异度90.00%。郑学民等[9]研究则显示，CA125诊断子宫内膜癌敏感度0.79、特异度0.81，HE4诊断敏感度0.78、特异度0.75；有研究显示，HE4联合CA125诊断子宫内膜癌特异性可达95%以上[10]。故本研究分别评估CA125、HE4在绝经后宫腔积液患者中进行鉴别诊断的效能。

本研究结果显示，300例绝经后宫腔积液患者中原发子宫内膜癌检出率11%，与其他研究相近[11]。本研究结果，子宫内膜癌者血清HE4、CA125水平均高于良性病变者，提示HE4、CA125有鉴别诊断良恶性病变的能力。CA125是一种主要分布于女性上皮组织的表面抗原，肿瘤细胞的脱落可引起血清CA125水平提高[12]。正常机体及妇科良性病变中水平较低， CA125鉴别良恶性诊断是可行的。本研究子宫内膜癌患者中HE4、CA125阳性率也高于良性疾病者。有研究分析[13]，在恶性肿瘤组织中，尤其是卵巢恶性肿瘤中，HE4表达水平升高，引起患者血清HE4水平变化。近年研究发现，HE4在肝癌、肺癌等组织中不表达，在卵巢恶性肿瘤、子宫内膜癌中出现高表达[14-15]。因此考虑其对于生殖系统肿瘤具有特异性。因此，本研究使用常规恶性肿瘤标志物CA125，联合相对具有特异性的HE4探讨其评估诊断方案。

评估上述两血清指标诊断子宫内膜癌的效能显示，HE4单独诊断的敏感性更高，特异性CA125更高，两指标联合诊断子宫内膜癌AUC高于单独诊断。CA125的最佳临界值与其临床参考值相近，说明CA125阳性者提示患者可能出现恶性病变。但HE4最佳临界值在其临床参考值范围内，一方面说明HE4阴性诊断子宫内膜癌可能出现较高假阴性；另一方面当 91.08～150pmol/L时，HE4虽为临床阴性但有较高癌变风险。杨彩文等[15]研究显示，随着FIGO分期增加，血清HE4水平明显增高，HE4阳性率也会增加。本研究中子宫内膜癌患者HE4阳性率仅为33.3%，考虑与子宫内膜癌患者病理分期较早有关，可能会影响HE4诊断临界值。因此，HE4在不同病理分期子宫内膜癌中的鉴别诊断分界值，应是深入研究的方向。也提示需更多的研究以确定稳定的HE4参考临界值，以缩小HE4评估的假阴性率。总之，当绝经后宫腔积液患者同时出现高HE4、高CA125水平表达时，其罹患子宫内膜癌或癌前病变风险较高，应尽早行诊断干预措施。而对影像学未发现病灶且血清学检查未发现异常者，其良性反应性病变可能性更大，可随诊观察CA125、HE4变化情况。

综上所述，血清HE4、CA125检测可作为鉴别诊断子宫内膜癌的有效指标，HE4、CA125联合诊断子宫内膜具有更高的效能，有望在绝经后女性宫腔积液分流管理中发挥作用。