不同第二代抗精神病药物治疗精神分裂症效果及对糖脂代谢影响研究

韩书贤，黄 歆，李 廷，付 周，江雨虹，罗 丽，李 慧，何 军，宋良六

(四川省资阳市精神卫生中心，四川 资阳 641300)

精神分裂症是一种常见的、严重的慢性精神疾病，多起病于成年早期，患病率约为1%[1]。疾病给患者的专业技能和社会生活造成巨大损害，平均预期寿命减少10～20岁，其中心血管疾病是其寿命缩短的主要原因之一[2-3]。近年来，国内外研究表明精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2～3倍，病程越长，代谢综合征发病率越高[4]。伴有代谢综合征的患者其冠心病发病率、心血管事件死亡率等均高于不伴代谢综合征的患者[5]，代谢问题加剧了患者发生心血管疾病的风险。齐拉西酮治疗精神分裂症可显著改善阳性、阴性、情感症状及认知功能，较少出现锥体外系不良反应，不引起体重增加，对糖脂代谢和泌乳素也几乎无影响，研究结果不尽一致[6-9]。本研究通过临床对照研究，探讨3种常用第二代抗精神病药—齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑对精神分裂症的疗效和对糖脂代谢指标的影响，为精神分裂症长程治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2016年12月至2019年12月在资阳市精神卫生中心住院治疗精神分裂症患者。纳入标准：(1)符合ICD-10中关于精神分裂症的诊断标准；(2)阳性和阴性症状量表(PANSS)总分大于60分，其中7项阳性症状条目中评分大于或等于4分的条目必须大于或等于3项；(3)年龄18～65岁；(4)生物学父母均为汉族；(5)所有患者及家属均同意参与本研究，本研究已经本院医学伦理委员会批准。排除标准：(1)患有严重的心脏、肝脏及肾脏疾病，严重的内分泌疾病，严重的神经系统疾病，高血压，血液疾病及青光眼等；(2)入组前有代谢相关异常；(3)同时服用除相应药物外其他抗精神病药物。共纳入患者90例，其中男61例，女29例，年龄20～63岁，平均(43.94±8.52)岁。采用随机数字表法将患者分为齐拉西酮组、利培酮组和阿立哌唑组，每组各30例。

1.2方法

1.2.1治疗方案 本研究治疗观察时间为12个月。用药方案：(1)齐拉西酮组。齐拉西酮(江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20061142，生产批号：20170801)起始剂量40 mg/d，用药1周后增加至80～160 mg/d，每天2次，平均使用剂量(128.67±21.45)mg/d。(2)利培酮组。利培酮(江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20050160，生产批号：20180301)初始剂量为1～2 mg/d，用药1周后增加至2～6 mg/d，每天两次，平均使用剂量(4.63±1.30)mg/d。(3)阿立哌唑组。阿立哌唑(成都康弘药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20060521，生产批号：170627)初始剂量10 mg/d，用药1周后增加至10～30 mg/d，每天1次，平均使用剂量(19.67±7.54)mg/d。治疗期间可合并小剂量苯二氮类药物和苯海索治疗，不合并其他抗精神病药物、心境稳定期、抗抑郁药物或电休克治疗。

1.2.2体重指数(BMI)和糖脂代谢水平检测 基线和治疗第4周末、第8周末，治疗后第1年测量各组患者体重，采血检测血糖和血脂水平。各组患者均于检查前一晚10点以后禁食，清晨空腹采集静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪和氧化酶法检测空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度胆固醇(HDL-C)及低密度胆固醇(LDL-C)等。

1.2.3临床评估 在基线、治疗第4周末和第8周末时采用PANSS量表评估患者精神症状的严重程度。PANSS量表主要指标包括阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理分。量表评估经过一致性评价后，由两名高年资主治医生完成。

2 结 果

2.1各组患者一般资料比较 各组患者间性别、年龄、受教育年限和病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组患者一般资料比较

2.2各组患者不同时间点PANSS评分比较 基线时，三组间患者PANSS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第4周末和第8周末，三组患者PANSS评分较基线时明显下降，差异均有统计学意义(F=227.199，P<0.01)；分组因素主效应(F=1.121)及时间和分组交互作用(F=19.753)比较，差异均有统计学意义(P<0.05或0.01)，即三组患者在不同时间点PANSS评分变化趋势不同；第4周末，三组患者PANSS评分比较，差异有统计学意义(F=9.761，P<0.05)；利培酮组评分低于齐拉西酮组和阿立哌唑组，差异均有统计学意义(t=2.763、4.186，P<0.05)。第8周末，三组患者PANSS评分比较，差异无统计学意义(F=1.814，P>0.05)。见表2。

表2 各组患者不同时间点PANSS评分比较分)

2.3各组患者治疗前后糖脂代谢指标和BMI比较 同组治疗前后比较，齐拉西酮组和利培酮组TC水平较治疗前显著升高，利培酮组LDL-C水平较治疗前显著升高，利培酮组和阿立哌唑组BMI较治疗前显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前，三组患者FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C和BMI水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第1年后，三组患者TC、LDL-C和BMI水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；利培酮组TC水平显著高于齐拉西酮组和阿立哌唑组，LDL-C水平和BMI显著高于齐拉西酮组，差异均有统计学意义(P<0.05)；其他组间上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 各组患者治疗前后糖脂代谢指标和BMI变化比较

3 讨 论

精神分裂症的发病危险因素尚未完全阐明，目前所有的抗精神病药物都有阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺D2受体的作用，进而发挥抗精神病的作用；但抗精神病药物也不可避免地阻断黑质-纹状体系统和结节-漏斗系统多巴胺受体，产生一定的不良反应，其中患者代谢异常普遍存在，而代谢异常将增加冠心病、脑血管病及糖尿病等的发生风险[7-8]。第二代抗精神病药对中脑-边缘系统的作用比黑质-纹状体系统的作用更具有选择性，临床作用谱广，引发锥体外系反应比率较小，在临床上广泛使用。

本研究探讨齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑治疗精神分裂症的效果和对糖脂代谢的影响。经过治疗8周后，各组患者PANSS评分均明显降低，各组基线时和治疗8周后PANSS评分无统计学意义，提示齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑对精神分裂症的症状控制均有效。本研究发现，利培酮组患者在第4周后PANSS评分低于齐拉西酮组和阿立哌唑组，齐拉西酮组和阿立哌唑组PANSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。由此可知，利培酮组在治疗精神分裂症时起效快于齐拉西酮和阿立哌唑，与赵晶媛等[9]研究结果一致。

不同种类的抗精神病药物对糖脂代谢和体重增加的影响不同，氯氮平和奥氮平发生体重增加的风险较高，利培酮常有中等水平的体重增加，而齐拉西酮和阿立哌唑发生体重增加的风险较低，且没有证据表明齐拉西酮和阿立哌唑可增加糖尿病的患病风险[10-11]。本研究发现，各组患者治疗前后FBG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑对患者FBG无明显影响。既往研究发现，在青少年人群中抗精神病药物治疗存在肥胖和胰岛素抵抗，奥氮平、利培酮和阿立哌唑治疗6周后患者体重均有上升，但奥氮平组患者体质量升高显著高于利培酮组和阿立哌唑组[12]。而本研究发现，利培酮组和阿立哌唑组患者治疗后BMI较治疗前均明显升高，提示利培酮和阿立哌唑可引起体重增加，齐拉西酮对体重增加的影响显著低于利培酮组和阿立哌唑组。本研究脂代谢指标分析提示，3种药物对TG和HDL-C无明显影响，利培酮可引起TC和LDL-C水平升高，齐拉西酮可引起TC升高；治疗后三组比较，利培酮组TC升高显著高于齐拉西酮组和阿立哌唑组，利培酮组LDL-C水平升高显著高于齐拉西酮组。肥胖可能导致各种不良的生理反应，如胰岛素抵抗和糖脂代谢改变等，抗精神病药物可使患者体重增加，利培酮发生精神分裂症患者体重增加的风险较齐拉西酮更高，发生脂代谢紊乱的风险高于齐拉西酮和阿立哌唑，与GMEZ-REVUELTA等[13]的研究结果一致。因此，全面考虑多种因素，制定个体化治疗方案，针对药物治疗患者应早期采取干预措施，改善生活方式和规范饮食，早日积极参加康复锻炼，对预防代谢异常极为重要。

本研究提示，齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑可有效改善精神分裂症患者的精神症状，3种药物疗效相当，但利培酮对患者精神症状起效时间较早，齐拉西酮和阿立哌唑起效时间无明显差异。利培酮可能导致精神分裂症患者TC和LDL-C水平升高和体重增加，齐拉西酮对LDL-C和体重影响较小。本研究的不足：(1)未考虑精神分裂症患者临床特征与代谢异常可能存在的密切关系，如阳性症状严重程度与瘦素水平、阴性症状减少对身体的关注和焦虑抑郁情绪引起的垂体轴分泌异常[14]；(2)纳入本研究的患者受教育年限平均水平偏低和病程较长，可能会导致研究结果与真实情况存在偏倚；(3)本研究每组样本量过小，研究结果不够深入，且未按性别和体重分层研究。今后将针对上述不足进一步完善后续研究。