未合并易栓症的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的预后影响因素分析

郭婷婷 ，谭江山 ，胡崧 ，吴艳 ，高鑫 ，华潞

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）属于第四大类肺动脉高压［1］，是急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）的严重远期并发症，是由于肺动脉内血栓溶解不充分而发生机化和纤维化，并继发肺血管重构所致。研究显示，APE后3、6、12个月，慢性血栓的残存率分别高达48.0%、27.4%和18.2%［2］，其中高龄、有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）病史、初始有大块血栓和抗凝延迟的患者慢性血栓残存风险更高［3］，而APE后6个月的残存血栓可明显增加CTEPH的发生风险［4］，若干预和治疗不及时，肺动脉压力进行性增高可引起或加重右心功能衰竭，患者预后极差［5-7］，5年生存率仅为10%～40%［8］。亦有研究显示，性别、右心房压力和心脏指数是CTEPH患者常见的死亡预测因子［9］。但上述研究既纳入了合并易栓症的CTEPH患者，也纳入了未合并易栓症的CTEPH患者，而国内外目前尚缺乏未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素的研究。因此，本研究旨在分析未合并易栓症的CTEPH患者的预后影响因素，以期早期发现高危患者，及时纠正可控的危险因素，改善患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取中国医学科学院阜外医院血栓性疾病诊治中心2013年6月—2019年6月收治的未合并易栓症的CTEPH患者279例为研究对象。纳入标准：（1）经过3个月以上的规范化抗凝治疗；（2）存在慢性血栓的影像学证据；（3）经右心导管检查，患者平均肺动脉压≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）符合欧洲心脏病协会发布的CTEPH诊断标准［5］。排除标准：（1）合并遗传性易栓症患者；（2）合并抗磷脂综合征等已知的获得性易栓症患者；（3）患有肺血管炎和肺动脉肉瘤等其他类型肺血管病变患者。本研究获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准，所有患者签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的一般资料，包括：（1）人口学特征：性别、年龄、BMI、吸烟情况（包括从不吸烟、目前吸烟、目前戒烟）和饮酒情况（包括从不饮酒、目前饮酒、目前戒酒）；（2）既往病史：深静脉血栓、PE；（3）合并症：冠状动脉疾病、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、贫血、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）、癌症；（4）其他指标：本院首次诊断CTEPH时的WHO心功能分级、出现症状到诊断时间、6 min步行距离。其中出现症状到诊断时间定义为患者首次发生胸闷、气促等CTEPH典型症状距离右心导管检查确诊的时间差。

1.2.2 临床化验指标和右心导管检查结果收集 收集患者于本院首次诊断CTEPH时的临床化验指标和右心导管检查结果，其中临床化验指标包括N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2），右心导管检查结果包括右心房压（right atrial pressure，RAP）、肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）、肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、混合静脉血氧饱和度（mixed venous oxygen saturation，SVO2）、心 指 数（cardiac index，CI）。

1.2.3 治疗情况 统计患者治疗情况，包括单独靶向药物治疗和血运重建，其中血运重建包括经皮肺血管成形术（percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA）、肺动脉血栓内膜剥脱术（pulmonary endarterectomy，PEA）。

1.2.4 随访 对所有患者进行电话或门诊随访，随访频率为至少1次/年，随访截止日期为2019-09-30。根据预后将患者分为存活组和死亡组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素分析采用多因素Cox回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究具体纳入患者流程见图1。共纳入未合并易栓症的CTEPH患者279例，随访时间为1～84个月，中位随访时间为24个月，删失7例（2.5%），最终纳入患者272例。随访结束时，队列的总生存概率为91.2%（248/272）。

图1 纳入患者流程Figure 1 Inclusion process of patients

2.2 两组一般资料比较 两组性别、年龄、BMI、吸烟情况、饮酒情况、深静脉血栓病史、PE病史和合并冠状动脉疾病、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、贫血、HHcy、癌症者所占比例及WHO心功能Ⅲ/Ⅳ级者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；死亡组出现症状到诊断时间长于存活组，6 min步行距离短于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of clinical information between the two groups

2.3 两组临床化验指标和右心导管数据比较 死亡组NT-proBNP、RAP、PVR高于存活组，SaO2、SVO2、CI低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组SPAP、PAWP比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组临床化验指标和右心导管数据比较（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

表2 两组临床化验指标和右心导管数据比较（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，SaO2=动脉血氧饱和度，RAP=右心房压，SPAP=肺动脉收缩压，PAWP=肺动脉楔压，PVR=肺血管阻力，SVO2=混合静脉血氧饱和度，CI=心指数

（n=248）死亡组（n=24）t值P值临床化验指标NT-proBNP（μg/L） 6.8±1.4 7.4±1.2 -2.011 0.045 SaO2（%） 89.9±5.0 87.3±5.0 2.456 0.015右心导管数据RAP（mm Hg） 7.9±4.4 11.9±6.8 -4.077 ＜ 0.001 SPAP（mm Hg） 85.0±22.6 93.0±19.4 -1.677 0.095 PAWP（mm Hg） 9.9±2.9 10.5±2.9 -0.933 0.352 PVR（Wood U） 9.6±4.2 12.5±4.4 -3.219 0.001 SVO2（%） 62.3±7.2 53.8±11.0 5.210 ＜0.001 CI〔L•min-1•（m2）-1〕 2.5±0.6 2.2±0.7 2.026 0.044项目 存活组

2.4 两组治疗情况比较 两组治疗情况比较，差异有统计学意义（χ2=20.452，P＜0.001）；其中死亡组单独靶向药物治疗率高于存活组，单独PTPA率、单独PEA率低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗情况〔n（%）〕Table 3 Comparison of treatment between the two groups

2.5 未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素的多因素Cox回归分析 以表1～3中差异有统计学意义的指标（出现症状到诊断时间、6 min步行距离、NT-proBNP、SaO2、RAP、PVR、SVO2、CI、治疗情况）和既往研究［10-11］中显示与预后相关的变量（性别、SPAP）为自变量，患者预后为因变量，赋值见表4，进行多因素Cox回归分析，结果显示，SaO2≥60%、血运重建是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的保护因素，而出现症状到诊断时间≥25个月是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的危险因素（P＜0.05），见表5、图2。

表4 未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素的多因素Cox回归分析赋值表Table 4 Variable assignment table of multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

图2 未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素的森林图Figure 2 Forest plot of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

表5 未合并易栓症的CTEPH患者预后影响因素的多因素Cox回归分析Table 5 Multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

3 讨论

2004年之前，CTEPH一直被当作是一种罕见病［12］。但2004年发表在《新英格兰杂志》上的一篇文章指出，随着临床医师对APE认识的提高和重视程度的增加，大量APE被诊断，继而CTEPH患者数量大幅增加［12］。但由于CTEPH患者的临床表现缺乏特异性，出现症状到诊断时间的中位数长达14.1个月［13］。本研究结果显示，死亡组出现症状到诊断时间为48.7（26.3，89.4）个月，长于存活组的24.4（10.6，57.2）个月，两组出现症状到诊断时间均长于国际注册研究结果［13］，提示我国CTEPH的早期诊断能力有待进一步提高。但本研究两组出现症状到诊断时间均短于国内既往报道的31个月［14］，同时本研究中有64.7%（176/272）的患者在确诊时WHO心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级，低于此前报道的77.7%［14］，提示早诊断和早治疗患者的心功能状态更好，有望进一步改善患者预后。

本研究结果显示，未合并易栓症的CTEPH患者总生存概率为91.2%（248/272），高于非靶向药物时代CTEPH患者的生存率［15］。随着药物治疗的进展和PEA、PTPA的开展和普及，CTEPH患者的预后明显改善［16］。研究显示，PEA或PTPA可改善患者长期预后，但接受PEA的患者术后1年生存率和接受PTPA的患者术后3、5年生存率低于接受靶向药物治疗患者的生存率［17］，推测出现上述结果的原因是该多中心研究中接受血运重建的患者比例仅为23.9%，而本研究中有62.5%（170/272）未合并易栓症的CTEPH患者进行了血运重建，减少了组间偏倚引起的差异。

CTEPH患者的血运重建包括PTPA和PEA，其中PEA可最大限度地缓解患者的临床症状，多数患者的血流动力学指标接近甚至恢复参考范围［13，18-22］；而PTPA作为PEA的重要补充，可适用于不能行PEA、PEA后残存血栓或复发的CTEPH患者，可明显改善患者的临床症状、6 min步行距离、脑钠肽和血流动力学参数［23］，也可明显改善患者预后［24］，且并发症少［25］。此外，对于CTEPH患者，尤其是合并肺水肿的患者，通过高流量吸氧维持较高的SaO2水平是其重要治疗手段［26］。本研究多因素Cox回归分析结果显示，SaO2≥60%、血运重建是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的保护因素，与上述研究结果［23-26］一致；而出现症状到诊断时间≥25个月是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的危险因素。因此，未合并易栓症的CTEPH患者的早期诊断，可为患者提前提供手术或药物治疗的机会，减少肺血管重构的发生，改善预后。

本研究虽为单中心研究，但纳入的患者分布于全国各地，且研究终点事件是死亡，患者预后的影响因素分析中纳入的均是客观指标，可在一定程度上减小本研究的偏倚，从而保证结果的可靠性。

综上所述，SaO2≥60%、血运重建是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的保护因素，而出现症状到诊断时间≥25个月是未合并易栓症的CTEPH患者死亡的危险因素。尽早诊断和积极的治疗（包括提高SaO2和积极的血运重建）有望改善未合并易栓症的CTEPH患者预后。

作者贡献：华潞进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、论文的修订，并对文章整体负责、监督管理；吴艳、高鑫、华潞负责文章的质量控制及审校；郭婷婷、谭江山进行数据收集、结果的分析与解释，撰写论文；郭婷婷、谭江山、胡崧进行数据整理；谭江山、胡崧进行统计学处理。

本文无利益冲突。