左西孟旦联合多巴胺治疗重症心脏瓣膜病患者的临床疗效及其对血浆内脂素及基质金属蛋白酶的影响研究

石家冲，郑欣，兰江，周波

心脏瓣膜病是一种临床常见的心脏疾病，近年来其发病率呈明显上升趋势，但其发病机制较为隐匿，易发展为慢性甚至重症心脏瓣膜病及急性心力衰竭［1］。目前，国内外治疗心脏瓣膜病的主要药物是多巴胺，但多巴胺具有心肌正性应力作用，能增加心肌收缩力及心搏量，进而增加心排血量、收缩压及脉压［2-3］。左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，其可以在不增加心肌耗氧量的情况下有效增强心肌收缩力，扩张外周血管和冠状动脉，进而明显改善患者的临床症状，其成为目前治疗急性失代偿性心力衰竭的新药物［4］。本研究旨在观察左西孟旦联合多巴胺治疗重症心脏瓣膜病患者的临床疗效及其对血浆内脂素及基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月—2020年2 月潜江市中心医院心内科收治的100例重症心脏瓣膜病患者，均符合重症心脏瓣膜病的诊断标准：心脏瓣膜厚度＞3 mm，心脏瓣膜叶部僵硬伴钙化现象，瓣膜回声增强［5］。采用随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组50例。两组患者性别、年龄、病程及纽约心脏病协会（NYHA）分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究通过潜江市中心医院伦理委员会审核批准，所有患者及家属知情并自愿签署药物临床试验协议。

表1 两组患者一般资料比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄18～65岁；（2）NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：（1）合并肝脏、肾脏、肺脏疾病及严重的内分泌系统疾病者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）短期内参加其他临床试验者；（4）对本研究所用药物过敏者；（5）因精神或体质问题无法配合试验者。

1.3 方法 所有患者卧床休息，并给予吸氧、利尿剂、血管扩张剂等基础治疗。对照组患者在基础治疗的同时给予多巴胺治疗，即多巴胺注射液（桂林南药股份有限公司生产，生产批号：20110628）100 mg+0.9%氯化钠溶液40 ml静脉泵注24 h，泵注速度为 3～5 μg•kg-1•min-1。观察组患者在对照组治疗基础上给予左西孟旦治疗，即左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司生产，生产批号：20110907）+5%葡萄糖溶液45 ml静脉泵注，初始速度为12 μg•kg-1•min-1，持续泵注 10 min，之后以0.1 μg•kg-1•min-1泵注1 h，如果患者能耐受则以 0.2 μg•kg-1•min-1速度持续泵注 24 h。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前及治疗5 d后血流动力学指标，包括心率、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、血管外肺水指数（EVLWI），检测仪器为PULSION公司PICCO检测仪。（2）比较两组患者治疗前及治疗5 d后心功能指标，包括左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD），检测仪器为飞利浦IE33型超声检测仪。（3）比较两组患者治疗前及治疗5 d后血清炎性指标，采用酶联免疫吸附试验检测血清白介素6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，所用试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。（4）比较两组患者治疗前及治疗5 d后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平，其中内脂素采用酶联免疫吸附试验进行检测，MMP-9、MMP-2采用明胶酶谱法进行检测，所用试剂盒购自普利莱基因技术有限公司。（5）比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括快速心律失常、皮疹、腹泻、头痛，以窦房结、心房、房室结、心室等任何部位出现≥100次心跳判定为快速心律失常。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，年龄、病程、血流动力学指标、心功能指标、血清炎性指标及血浆内脂素、MMP-2、MMP-2水平为符合正态分布的计量资料，以（±s）表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；性别、NYHA分级及不良反应发生情况属于计数资料，以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流动力学指标 两组患者治疗前心率、MAP、CVP、EVLWI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血流动力学指标比较（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血流动力学指标比较（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

注：MAP=平均动脉压，CVP=中心静脉压，EVLWI=血管外肺水指数；与本组治疗前比较，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 心率（次/min） MAP（mm Hg） CVP（mm Hg） EVLWI（ml/kg）治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后对照组 50 98.8±2.2 88.2±4.1a 76±7 74±3a 11.3±3.1 7.4±1.7a 10.5±1.6 8.9±1.1a观察组 50 98.8±2.3 80.1±5.2a 76±6 72±4a 11.3±2.7 6.3±1.6a 10.5±1.6 8.1±1.2a t值 0.022 8.634 0.054 2.561 0.034 3.273 0.032 3.344 P值 0.983 ＜0.001 0.957 0.012 0.973 0.001 0.975 0.001

2.2 心功能指标 两组患者治疗前LVEF、LVESD、LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗5 d后LVEF高于对照组，LVESD和LVEDD小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗5 d后LVEF分别高于本组治疗前，LVESD和LVEDD分别小于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 比较两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 比较两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分数，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEDD=左心室舒张末期内径；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 左心室射血分数（%） LVESD（mm） LVEDD（mm）治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后对照组 50 37.0±4.5 39.8±4.5a 41.3±4.2 38.2±6.2a 62.4±3.2 56.2±1.2a观察组 50 37.0±5.3 52.4±4.2a 41.2±4.5 35.5±7.3a 62.4±5.5 54.5±1.2a t值 0.031 14.457 0.012 2.043 0.044 7.202 P值 0.976 ＜0.001 0.991 0.044 0.965 ＜0.001

2.3 血清炎性指标 两组患者治疗前血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血清炎性指标比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，hs-CRP=超敏C反应蛋白；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 白介素6（μg/L） TNF-α（μg/L） hs-CRP（mg/L）治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后对照组 50 9.66±0.15 6.85±1.17a 11.80±1.13 8.32±1.15a 17.77±3.34 11.32±2.26a观察组 50 9.65±0.16 5.34±1.15a 11.72±1.15 5.85±1.14a 18.33±2.25 8.16±2.33a t值 0.322 6.508 0.351 10.786 0.983 6.884 P值 0.748 ＜0.001 0.726 ＜0.001 0.328 ＜0.001

2.4 血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平 两组患者治疗前血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗5 d后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗5 d后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平比较（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平比较（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

注：MMP=基质金属蛋白酶；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 内脂素 MMP-9 MMP-2治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后 治疗前 治疗5 d后对照组 50 43.16±7.48 32.22±4.23a 30.26±2.12 24.31±2.11a 33.27±6.61 25.15±7.02a观察组 50 43.15±8.24 26.25±6.14a 30.17±2.46 19.16±4.21a 31.25±5.82 20.66±2.45a t值 0.006 5.662 0.196 7.733 1.622 4.270 P值 0.995 ＜0.001 0.845 ＜0.001 0.108 ＜0.001

2.5 不良反应发生率 治疗期间，观察组患者不良反应发生率为8.0%（4/50），对照组为6.0%（3/50）；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0，P=1.000），见表6。

表6 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

心脏瓣膜指心房与心室之间或心室与动脉间的瓣膜，具有单向阀门作用，可保证血流单方向运动，进而使心脏正常运作［6］。心脏瓣膜病指左房室瓣、右房室瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣的瓣膜因风湿热、黏液变性、先天性畸形、缺血性坏死、感染或创伤等原因而发生病变，从而影响机体正常血液流动，最终导致心力衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变［7-9］。

本研究结果显示，观察组患者治疗5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于对照组，提示左西孟旦联合多巴胺能有效改善重症心脏瓣膜病患者血流动力学指标，其原因为左西孟旦具有正性肌力、扩张血管等作用，可有效改善冠状动脉血供，降低体、肺循环阻力，减轻心脏前后负荷［10-12］。本研究结果显示，观察组患者治疗5 d后LVEF高于对照组，LVESD和LVEDD小于对照组，提示左西孟旦联合多巴胺能有效改善重症心脏瓣膜病患者心功能，与朱宏旭等［13］研究结果相一致，其原因如下：左西孟旦可有效增强心肌收缩力，且不会影响心脏舒张功能；此外，左西孟旦还具有抗炎和抗细胞凋亡作用，能够抑制可诱导型氧化氮合成酶的产生，减少氧化氮生成，同时有效抑制细胞凋亡［14］；再者，左西孟旦作为新型正性肌力药物，可有效正性肌力、扩张血管、减轻心肌前后负荷［15-16］。心脏瓣膜病变过程中会出现神经及内分泌激活，白介素6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子会进入血液循环，从而引起一系列病理改变，严重时甚至引发慢性心力衰竭。本研究结果显示，观察组患者治疗5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，提示左西孟旦联合多巴胺能有效减轻重症心脏瓣膜病患者炎性反应，其原因可能为左西孟旦具有抗氧化作用，可以抑制神经内分泌系统激活及炎性因子释放，进而保护心肌细胞。

内脂素是一种重要的脂肪因子，朱开蒙等［17］研究发现，机体血浆内脂素水平升高时心肌细胞将失去分裂及再生能力，从而造成心肌细胞永久缺失，形成心肌组织纤维化。MMP-9、MMP-2是近年研究较多的明胶酶，二者均与心肌重构密切相关，机体MMP-9、MMP-2水平升高会导致心脏进行性肥厚，从而破坏心室结构、影响心功能。左西孟旦可通过阻断二核苷酸合成而降低血管平滑肌的生存能力，进而减轻血管重构［18］。本研究结果显示，观察组患者治疗5 d后血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平低于对照组，提示左西孟旦联合多巴胺可能通过降低血浆内脂素及明胶酶水平而有效保护患者心室结构。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间差异无统计学意义，提示左西孟旦联合多巴胺治疗重症心脏瓣膜病未增加药物相关不良反应，安全性较高。

综上所述，左西孟旦联合多巴胺可有效改善重症心脏瓣膜病患者血流动力学及心功能，减轻炎性反应，降低血浆内脂素、MMP-9、MMP-2水平，且未增加药物相关不良反应，安全性较高。

作者贡献：石家冲进行文章的构思与设计，数据收集、整理、分析，结果分析与解释，并撰写论文；郑欣、兰江进行研究的实施与可行性分析；兰江进行论文的修订；周波负责文章的质量控制及审校；石家冲、周波对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。