胶原生物材料在临床医学上的应用

汪晓鹏

（甘肃省轻工研究院有限责任公司，甘肃兰州 730046）

生物医学材料是一类对人体细胞、组织、器官具有增强、替代、修复、再生作用的新型功能材料。它有独特的基本要求：①具有生物相容性，要求材料在使用期间，同机体之间不产生有害作用，不引起中毒、溶血、凝血、发热、过敏等现象；②具有生物功能性，在生理环境的约束下能够发挥一定的生理功能；③具有生物可靠性，无毒性，不致癌、不致畸、不致引起人体组织细胞突变和组织细胞反应（即“三致物质”），有一定的使用寿命，具有与生物组织相适应的物理机械性能；④化学性质稳定，抗体液、血液及酶的作用；⑤针对不同的使用目的具有特定功能。

按生物医用材料性质的不同可分为四大类：①医用金属材料。主要用于硬组织的修复和置换，有钴合金（Co-Cr-Ni）、不锈钢、钛合金（Ti-6Al-4V）、贵金属系、形状记忆合金、金属磁性材料等7 类，广泛用于齿科填充、人工关节、人工心脏等。②医用高分子材料。有天然与合成两类，通过分子设计与功能拓展，即合金化、共混、复合（ABC）等技术手段，可获得许多具有良好物理机械性能和生物相容的新型生物材料。③生物陶瓷材料。有惰性生物陶瓷（氧化铝陶瓷材料、医用碳素材料等）和生物活性陶瓷（羟基磷灰石、生物活性玻璃等）。④医用复合材料。由两种或者两种以上不同性质材料复合而成，取长补短，达到功能互补。主要用于修复或者替换人体组织、器官或增进其功能以及人工器官的制造。

胶原属于细胞外基质的结构蛋白质，结构复杂，根据分子结构决定功能和性质的原则。其分子量大小、形状、化学反应以及独特的生物分子等对功能、性质起着决定性作用。胶原来源广泛，资源丰富，性质特殊。是21 世纪生物医学材料研究和应用的热点和重点[1]。

1 胶原生物医学材料的优势

（1）低免疫源性。组织胶原具有一定的免疫性，20 世纪90 年代研究发现，其免疫源性来自于端肽及变性胶原和非胶原蛋白质，在提取胶原时，除去端肽及纯化分离掉变性胶原和非胶原蛋白，能得到极弱免疫原性的胶原材料。（2）与宿主细胞及组织之间的协调作用。其特点：①胶原有利于细胞的存活和促进不同类型细胞的生长；②胶原不但可增加细胞黏结，而且有利于控制细胞的形态、运动、骨架组装及细胞增殖与分化。（3）止血作用。胶原的四级特殊结构能使血小板活化、释放出颗粒成分，起到迅速凝血的作用。（4）可生物降解性。胶原是一种特殊的生物降解材料，其降解性作为器官移植的基础。（5）物理机械性能。胶原的三螺旋结构以及自身交联而成网状结构，使其具有很高的强度，可满足机体对机械强度的要求；另外通过进一步的交联增强其强度，而且采用不同的交联剂可获得不同的强度和韧性材料。通过复合和接枝共聚能获得更多性能优良的材料。（6）组织工程（Tissue engineering）。胶原的优良特性使其在组织工程中扮演更重要的角色，大量应用于临床，前景广阔。

2 胶原在生物临床医学上的应用[2]

图1 生物医学材料在人体中的应用示意图

（1）手术缝合线。当前应用的天然与合成材料制备缝合线均存在这样那样的不足和缺陷，或者不能自然吸收，需要拆线；或者与组织反应大，引起发炎、造成伤口瘢痕明显；或者吸收时间过长等。而胶原制备的缝合线既有与天然丝一样的高强度，又有可吸收性；使用时有优良的血小板凝聚性能，止血效果好，有较好的平滑性和弹性，缝合结头不易松散，操作过程中不易损伤肌体组织。可采用复合与交联改性方法提高缝合线功能和性能，制备的可吸收缝合线有：①纯胶原可吸收缝合线；②胶原/聚乙烯醇共混复合；③胶原/壳聚糖复合可吸收缝合线；④胶原/壳聚糖/聚丙烯酰胺复合可吸收缝合线。（2）止血纤维。胶原纤维是一种天然的止血剂和凝血材料，且止血功能优异。胶原纤维是一种集止血、消炎、促愈为一体，可被组织吸收，无毒、无副作用的医用功能纤维，相比于以前使用的氧化纤维素、羧甲基纤维素及明胶海绵等止血材料，其效果要好的多。（3）止血海绵。胶原海绵有良好的止血作用，能使创口渗血区血液很快凝结，被人体组织吸收，一般用于内脏手术时的毛细血管渗出性出血。临床应用于普外科、心血管外科、整形外科、泌尿外科、骨科、皮肤科、烧伤科、妇产科以及口腔科、耳鼻喉科、眼科等几乎所有的手术。（4）代血浆。当人体由于外伤或其他原因发生意外急性失血时，最佳方法必须立刻输血，但众所周知，血液来源非常困难！而且不能长久保存，输血之前还需鉴定血型和配型。因此，寻找理想的代用品成为人们的梦想。20 世纪50 年明胶代血浆受到重视，且符合血浆的条件和性质，国外已大量使用，我国正在积极推进其产业化。国外明胶类代血浆有脲交联明胶、改性液体明胶和氧化聚明胶3 种。国内有氧化聚明胶、血安定（Gelofusine）海星明胶和血代（Haemaccel）。（5）水凝胶。水凝胶是一些由亲水大分子吸收了大量水分形成的溶胀交联状态的半固体（三维网络），能保持大量水分而不溶解，具有良好的溶胀性、柔软性和弹性，以及较低的表面张力等特殊性质。交联方式有共价键、离子键和次级键（范德华力、氢键等）。水凝胶是高分子凝胶中的一类，可分为物理凝胶和化学凝胶。为改善性能需对天然高分子与合成高分子进行共混复合制备新型水凝胶（互穿网络水凝胶），现已取得很大进展。制成的复合材料有胶原/聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶、胶原/聚乙烯醇水凝胶、胶原/聚异丙酰胺水凝胶、胶原/壳聚糖水凝胶等。（6）敷料。敷料是能够起到暂时保护伤口、防止感染、促进愈合作用的医用材料。有普通敷料（常用植物纤维纱布）、生物敷料（胶原蛋白及其改性产品以及左旋糖酐、壳聚糖、淀粉磷酸酯等）、合成敷料和复合敷料等四种。开发使用的品种有海绵型敷料、胶原膜敷料、凝胶敷料。（7）人工皮肤。人工皮肤是在创伤敷料基础上发展起来的一种皮肤创伤修复材料和损伤皮肤的替代品。其制备方法采用复合与交联法，一是提高胶原的机械强度；二是胶原与其他天然高分子进行杂化改善机械性能和生物活性。（8）人工血管。人工血管是近年来组织工程（一门多学科的交叉科学）研究的重点之一。当今临床应用的人工血管主要是人工合成材料制成的，最早是涤纶纤维编织的人工血管，但只能对大口径血管有较短的替代作用。后来开发聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、膨体聚四氟乙烯（ePTFE），并采取多种方法进行改性，以适应血管植入的要求。此外，还有生物降解材料如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸异构体（PLLA）等。（9）人工食管。分为两种，一种是用自身的其他组织或器官（如结肠、空肠、胃、胃管和游离的空肠等）加工而成，现已广泛应用于临床，优缺互见；另一种是人工合成材料加工而成，比如塑料管、金属管、PTFE 管、硅胶管等，效果均不理想。最早制成使用的聚乙烯（PE）管，此后发展了PTFE、硅橡胶、硅胶涂覆的涤纶编织管（PET）、碳纤维管等。近年以来，使用聚乙烯醇（PVA）、PLA 降解塑料。用降解塑料制作无细胞支架的人工食管、组织工程化食管等。（10）心脏瓣膜。分为机械瓣膜（金属瓣）和生物瓣膜。心脏瓣膜支架材料有可降解合成高分子和生物高分子。可降解合成高分子有PLA、PGA 及二者共聚物（PGLA），此外还有聚β—羟基烷酸酯、聚羟基丁酸酯（PHB）；生物高分子材料有胶原、纤维蛋白凝胶、去细胞瓣膜支架等。（11）骨的修复和人工骨。目前仍以金属（不锈钢、钴铬合金、钴镍合金、钛合金）为主；高分子材料，诸如PTFE、聚硅氧烷、高密度聚乙烯（HDPE）、陶瓷（结晶氧化铝、羟基磷灰石）以及复合材料。胶原以其独特的性能成为不可或缺的生物材料，在骨修复中起举足轻重作用。①在组织引导再生术中（guided tissue regeneration,GTR）能起到“诱导成骨”、“传导成骨”，实现再生修复和骨愈合的作用。②组织工程化骨组织的构建。包括三个方面：一是寻求能够作为细胞移植与引导新骨生长的支架结构作为细胞外基质（ECM）的替代物；二是种子细胞；三是组织工程骨的组织还原（骨缺损修复）。（12）角膜与神经修复。角膜胶原膜和组织工程化角膜；人工神经支架采用胶原、胶原/壳聚糖或胶原/糖胺聚糖等。（13）药物载体。药物载体由高分子材料充当，大多数为传递系统，其主要成分是胶原和明胶。有胶原膜、胶原海绵、药用胶囊和微胶囊和丸剂与片剂。（14）固定化酶载体。胶原可作为细胞或酶的载体，其特点：①胶原本身是蛋白质，对酶和细胞的亲和性是其他材料不可及的；②胶原蛋白成膜性好，可制成各种酶膜；③胶原蛋白肽链上具有许多官能团，诸如羧基、氨基、羟基等，易于吸附和固化。胶原蛋白有很好的生物相容性，在体内可被逐步吸收，交联接枝共聚后赋予了材料良好的物理机械性能，且可在体内长期保存。广泛应用于人体的各个部位。生物医学材料在人体的应用部位，详见图1[3]。

3 结语

随着社会文明的不断进步，生命至上理念不断深入人心，天赋人权，生命是任何人都不能剥夺的最高权利，人类对身心健康和生活质量越来越重视。当前，新型材料更多的应用于医药和临床，尤其如胶原基生物材料，以其独特的优势和优异的性能在这一领域大显身手。科技改变未来、改变生活，天然高分子与合成高分子材料通过共混、复合、合金化、纳米化等技术手段，制备成多种新颖独特的新材料和新产品。尤其应用于临床和组织器官工程挽救了数以万计的人类生命并提高了生命质量和延长了寿命。随着3D 打印技术在生物医疗领域的快速发展，如何制备出适合3D 打印的不同类型胶原蛋白材料，并保证在打印过程中蛋白不变性、强度可控、易塑性等成为研究的新课题[4]。

当今，是生物高分子时代，随着科技发展日新月异，生命科学和生物材料研究的不断深入。生物医药是“十四五”的新兴产业链。胶原在生物医学、医药、组织器官工程和临床医学的应用将更加光明，潜力非常巨大。开发应用必将成为广大科研人员研究的重点和热点，我们将拭目以待有更多的新型材料和产品为人类的健康服务并造福人类。