高血压合并睡眠呼吸暂停低通气综合征患者红细胞分布宽度与睡眠呼吸监测参数的关系分析

刘桂新，程文立，于静，马会娟

高血压患者中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAS）发病率约为30%，而在OSAS患者中高血压发病率为45%～48%［1］。国内有研究人员对1 868例研究对象随访24年，随访起点时有598例确诊为OSAS，随访终点发现OSAS患者发生高血压的比例明显高于不伴有OSAS者，且随着OSAS病程延长，这种显著性越明显［2］。同时有研究发现OSAS与睡眠障碍同样关系密切，未接受治疗的中年OSAS患者随着年龄增长，睡眠障碍程度会逐渐加重，老年患者虽然随着病程的延长，睡眠障碍的进展有所减缓，但是心血管疾病等并发症会显著增多［3］。OSAS与心血管疾病死亡率也同样密切相关［4-5］，两者之间的关系是多种机制共同作用的结果，这些机制主要包括交感神经活性增加、内皮功能损伤、氧化应激、炎性反应和高凝状态［6-7］。

早期，红细胞分布宽度（RDW-CV）主要用于缺铁性贫血及地中海贫血的形态学分类。RDW-CV是反映红细胞体积异质性的参数，用红细胞体积大小的变异系数来表示，分布宽度越大，表示红细胞形态大小差异越大［8］。但是近年有研究发现，RDW-CV除可以辅助诊断贫血外，还与心血管疾病如心房颤动［9］、急性心肌梗死［10］、冠心病［11］和脑卒中［12］的发生相关，甚至可用来预测急性脑卒中后的死亡率［13］，监测心房颤动患者的华法林抗凝强度［14］，同时与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等风湿免疫系统疾病相关，所以RDWCV在反映炎症方面有重要意义，可监测常见的自身免疫性疾病的发生及病情活动［15］。

目前关于RDW-CV与睡眠呼吸监测参数的关系国内外少有报道，本研究探讨RDW-CV与睡眠呼吸监测参数的关系来确定RDW-CV是否可以对OSAS患者的严重程度进行预测。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017—2019年首都医科大学附属北京安贞医院已出院高血压患者287例为研究对象。

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据《中国高血压防治指南2018年修订版》［16］：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg。SBP≥140 mm Hg和 DBP＜90 mm Hg为单纯收缩期高血压。患者既往有高血压病史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mm Hg，仍应诊断为高血压。（3）住院期间完善睡眠呼吸监测。排除标准：

（1）精神疾病引起的睡眠障碍；（2）多导睡眠监测（PSG）提示为中枢性睡眠呼吸障碍或潮式呼吸事件＞20%；（3）目前正在使用镇静剂、肌肉松弛剂；（4）近2周内有输血史；（5）患有血液系统疾病，如贫血、白血病、骨髓增生异常综合征等；（6）患有风湿免疫系统疾病；（7）明确诊断为除阻塞性睡眠呼吸暂停低通气性高血压之外的继发性高血压或虽然此次住院期间未明确诊断原发性醛固酮增多症，但是肾上腺CT提示肾上腺增生或有低钾血症病史的患者。本研究基于自愿和知情同意的原则，并经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审批。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟情况、合并心血管疾病情况。吸烟定义为目前正在吸烟的患者，若既往吸烟，戒烟未超过1年的患者也定义为吸烟。心血管疾病根据患者既往病史和入院后相关检查，包括：心电图、超声心动图、冠状动脉CT、24 h动态心电图或心肌核素显像诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭或心律失常。

1.2.2 实验室检查 禁食12 h次日早晨抽取空腹静脉血送检，采用执信公司XE-2100（F6901）全血细胞分析仪和日立（苏州）有限公司生产的型号为HITACHI 7600-020的生化自动分析仪检测RDW-CV、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.2.3 PSG

1.2.3.1 测量方法 使用美国飞利浦伟康Alice5床旁多导睡眠监测仪进行睡眠呼吸监测，监测氧减指数、最低血氧饱和度和平均血氧饱和度、睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）。

1.2.3.2 诊断标准 根据《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南（实践版·2018）》［17］中OSAS的诊断标准：（1）出现以下任何1项及以上症状：①白天嗜睡、醒后精力未恢复、疲劳或失眠；②夜间因憋气、喘息或窒息而醒；③习惯性打鼾、呼吸中断；④高血压、冠心病、脑卒中、心力衰竭、心房颤动、2型糖尿病、情绪障碍、认知障碍。（2）PSG：AHI≥5次/h，以阻塞性事件为主。（3）无上述症状，PSG：AHI≥15次/h，以阻塞性事件为主。符合条件（1）和（2）或者只符合条件（3）可以诊断为OSAS。

1.2.3.3 严重程度 依据AHI将合并OSAS患者分为轻、中、重度。AHI 5～15次/h为轻度、16～30次/h为中度、＞30次/h为重度。

1.3 动态血压测量 采用美国太空90217型动态血压仪24 h动态血压监测系统：测量前先静坐休息5 min，采用标准袖带（宽12 cm，长35 cm），缚于受试者左上臂肘关节上2～3 cm，左上臂尽量保持静止状态，袖带充气时避免上肢肌肉收缩。根据《中国高血压防治指南2018年修订版》［16］规定白天每15～20 min测量1次，晚上睡眠期间每30 min测量1次。应确保24 h血压有效监测，每小时至少有1个血压读数；有效血压读数应达到总监测次数的70%以上，白天血压的读数≥20个，夜间血压的读数≥7个。动态血压的正常值为24 h血压平均值＜130/80 mm Hg。

1.4 统计学方法 建立Excel数据库，采用SPSS 23.0软件包对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用u检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析；RDW-CV的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 未合并OSAS患者62例，合并OSAS患者225例，其中轻度50例，中度78例，重度97例。合并OSAS患者年龄、吸烟比例、合并心血管疾病比例、BMI、24 h平均收缩压（24 hSBP）、RDW-CV、hs-CRP水平高于未合并OSAS患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并OSAS患者与未合并OSAS患者24 h平均舒张压（24 hDBP）比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 未合并OSAS和合并OSAS患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between patients with and without OSAS

未合并OSAS、轻度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者BMI、合并心血管疾病比例、24 hSBP、24 hDBP、氧减指数、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度、AHI、RDW-CV和hs-CRP水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。未合并OSAS、轻度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者年龄、性别、吸烟比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 未合并OSAS、轻度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者一般资料比较Table 2 Comparison of general information of patients without OSAS，and those with mild，moderate and severe OSAS

2.2 RDW-CV OSAS合并心血管疾病患者53例，RDW-CV为13.0%（12.0%，16.1%），未合并心血管疾病患者172例，RDW-CV为12.8%（11.8%，13.9%）；OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者，差异有统计学意义（u=6.291，P=0.012）。根据RDW-CV中位数12.9%将患者分为H-RDW组（RDW-CV≥ 12.9%）119例 和 L-RDW 组（RDWCV＜12.9%）106例，H-RDW组合并心血管疾病比例为30.3%（36/119），高于L-RDW组的16.0%（17/106），差异有统计学意义（χ2=6.291，P=0.012）。

2.3 相关性分析 高血压合并OSAS的患者RDW-CV与年龄、BMI、24 hSBP、氧减指数、AHI和hs-CRP呈正相关，与最低血氧饱和度和平均血氧饱和度呈负相关（P＜0.05，见表 3）。

表3 RDW-CV与相关指标的Spearman秩相关分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of RDW-CV and polysomnography parameters

2.4 RDW-CV影响因素分析 以RDW-CV（赋值：RDW-CV≥12.9%=1，RDW-CV＜12.9%=0）为因变量，以性别（赋值：女=1，男=2）、年龄（赋值：实测值）、BMI（赋值：实测值）、24 hSBP（赋值：实测值）、24 hBDP（赋值：实测值）、氧减指数（赋值：实测值）、最低血氧饱和度（赋值：实测值）和AHI（赋值：实测值）为自变量，进行单因素Logistic回归分析结果显示，年龄、BMI、氧减指数、最低血氧饱和度、AHI为RDWCV的影响因素（P＜0.05，见表4）；进一步进行多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、AHI和hs-CRP是RDW-CV的影响因素（P＜0.05，见表5）。

表4 RDW-CV影响因素的单因素Logistic回归分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

表5 RDW-CV影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

3 讨论

目前关于炎性因子和上气道阻塞之间的关系尚存在争议。KORKMAZ等［18］认为传统的炎性因子如C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）并不能预测OSAS患者病情严重程度。虽然PSG是诊断OSAS的金标准，但是其操作复杂、耗时、成本高，患者院外等待时间久且较难配合，不适合反复监测用来判断患者的病情进展情况和治疗效果。而血常规是临床常用的检查项目，操作简便且经济。故需要进一步探索出新的炎性因子用以反映OSAS患者病情严重程度。

本研究结果显示，合并OSAS患者心血管疾病患病比例高于未合并OSAS患者，OSAS是一种全身性疾病，是引起继发性高血压的重要病因，也是引起冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常及心力衰竭等疾病的危险因素［2，4-5］。OSAS患者在睡眠过程中反复出现气道部分性和完全性阻塞，导致呼吸暂停或者低通气，引起片段化睡眠或者睡眠剥夺，也称为间歇性低氧，循环中氧饱和不足和反复复氧促进氧化应激、内皮功能紊乱、交感活性增加及炎性反应发生。炎性因子主要包括CRP、白介素（IL）-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，在OSAS患者中这些炎性因子均会显著增加，而且与疾病的严重程度相关，使用持续气道正压通气（CPAP）治疗6个月后TNF-α及CRP也会出现明显下降［19］。

合并OSAS患者的RDW-CV高于不伴有OSAS患者，任涟萍等［20］对134例冠心病合并OSAS的患者进行回顾性分析发现，无OSAS及轻度OSAS组与中重度OSAS组的RDW-CV值具有显著差异，RDW-CV对发现冠状动脉病变患者是否合并中重度OSAS具有一定的预测价值。目前具体的机制仍不明确，但是这应该跟多个独立因素有关，包括患者的营养状态、炎症、红细胞破坏增加和年龄等，同时炎性反应还会缩短红细胞生存时间［21-23］。

在OSAS合并心血管疾病的患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者。有学者对137例患者进行了睡眠呼吸监测，其中有112例患有OSAS，OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV较无心血管疾病患者高，其中RDW-CV≥13.6%与心血管疾病的发生风险密切相关，推测RDW-CV可能可作为OSAS患者发生心血管疾病的预测因子［24］。但是RDW-CV与心血管疾病之间的关系尚不明确，可能与以下机制有关：（1）炎性反应和氧化应激。FÖRHÉCZ等［25］发现心力衰竭患者的RDW-CV会有所增加，炎性因子（IL-6、TNF）、肿瘤坏死因子受体（TNFRⅠ、Ⅱ）和CRP均与RDWCV有显著的相关性。红细胞大小不均反映了红细胞成熟障碍，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子可抑制体外及体内的红细胞，一方面使骨髓红系对促红细胞生成素（EPO）不敏感，阻碍其抗凋亡和促成熟的作用，另一方面可抑制肾脏EPO的产生，共同作用引起RDWCV增加。炎性因子的增加尤其是TNF-α和IL-6也是心力衰竭早期和晚期的标志物，这也就解释了为什么RDW-CV增加是心力衰竭患者全因死亡强有力的预测因子［25］。（2）红细胞变形性降低。红细胞变形性是影响血液表观黏度和体内微循环有效灌注的重要因素之一，同时又是红细胞寿命的重要决定因素，RDW-CV增加会降低红细胞的变形性［26］。（3）血氧饱和度越低。RDW-CV增加反映了红细胞成熟障碍，红细胞携氧能力下降，血氧饱和度降低可影响活性氧物质的调节。而活性氧物质与心室重构、红细胞生成异常有关，从而导致了红细胞大小不一。（4）RDW-CV增加还与营养不良和年龄增加有关，高龄是影响心脏功能的主要因素，心血管疾病的患者通常也会伴有营养不良［27］。

本研究结果显示，OSAS患者RDW-CV与AHI呈正相关，AHI是RDW-CV的独立影响因素。目前，OSAS患者中有关RDW-CV与AHI关系的研究不多。SÖKÜCÜ等［28］曾对108例患者进行回顾性分析发现，平均RDW-CV为14.04%，28.7%的患者RDWCV＞15%；严重OSAS患者RDW-CV明显增加，与AHI呈正相关；RDW-CV＞15%的患者AHI明显增加。AHI是诊断OSAS的主要指标，由此可见RDW-CV与OSAS患者的严重程度是密切相关的。与此同时，OSAS患者通过呼吸机治疗后炎性因子水平也会明显下降。除了炎性反应，间歇性低氧和睡眠剥夺也可以解释RDW-CV和AHI的关系。间歇性低氧引起促炎性转录因子活化，激活多种炎性细胞，尤其是白细胞和单核细胞。因此，缺氧也激发了OSAS患者的炎性反应。SÖKÜCÜ等［28］还发现RDW-CV与平均血氧饱和度和最低血氧饱和度呈负相关，这个可以用缺氧解释。间歇性低氧是OSAS患者引起心血管疾病和代谢性改变的主要诱因［28］。睡眠过程中周期性的气道塌陷导致反复的缺氧-复氧循环，诱导免疫-炎性交替及心血管疾病［29］。

综上，RDW-CV与高血压合并OSAS患者睡眠呼吸监测参数相关，可能可以作为一种新型的监测指标，而且容易测量，其可用来评估OSAS的心血管风险，同时RDW-CV可以反映OSAS患者病情严重程度。

本研究局限性：

（1）红细胞分布宽度（RDW-CV）在炎性肠病等多种疾病中也会出现增高，本研究患者若没有相关主诉就没有请相关科室医师排除相关疾病，数据容易产生偏倚；（2）在既往的研究中缺乏有关RDW-CV对于评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的特异性研究，C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）改变只能说明体内发生了炎性反应，但是不能确切判断是哪种疾病，而RDW-CV也只是炎性反应中的一个基础物质，还需要更多的研究考证；（3）虽然部分患者进行了持续气道正压通气（CPAP）治疗，但是未监测患者的RDW-CV改变情况，无法观察到CPAP治疗对RDW-CV的影响，故这个观点还需要在后续的研究中得到证实。

作者贡献：刘桂新进行文章的研究设计与实施，文章的可行性分析，文献收集、整理，撰写论文；于静、马会娟进行研究实施，资料收集、整理；程文立负责监督管理、质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。