流感后临床确诊侵袭性肺曲霉病患者1例报告并文献复习

姜穆清，王清泉

(天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193)

0 引言

近年来，我国侵袭性曲霉菌肺炎(Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的检出率逐渐增高，本文报道1例在流感高发季节，流感感染后临床确诊IPA的患者，并对近期国内外文献作出复习。由于免疫功能健全患者流感后IPA的表现缺乏特异性，临床诊断较为困难，易出现误诊。本文分析了1例流感后IPA患者的诊治经过，以期提高临床对本病的认识，现报道如下。

1 病例报告

患者男，84岁。主因“咳嗽咯痰间作半月余，加重伴发热2日”于2019年1月15日由急诊收入天津中医药大学第一附属医院急症病房。患者半月前因受凉出现咳嗽咯痰，痰黄量多，伴鼻塞流涕，自觉头痛、肌肉酸痛、乏力，无发热、恶心呕吐，就诊于天津中医药大学第一附属医院急诊，查胸部DR示肺部纹理增粗，咽拭子流感病毒核酸检测甲型流感病毒阳性，考虑流行性感冒，予奥司他韦、对乙酰氨基酚等治疗5天。7天前自觉症状较前稍好转，未再加重。2天前无明显诱因出现咳嗽咯痰加重，伴发热，体温最高38.3℃，未发寒战、腹痛腹泻、尿频尿急等症，遂就诊于我院急诊，对症支持治疗后收入我科。既往冠心病、慢性心功能不全、高血压2级病史，否认糖尿病、肿瘤等慢性疾病史、传染病史、输血史、家族遗传病史。否认粉尘、毒物、霉变物品、动物皮毛接触史。无长期使用抗生素、激素、免疫抑制剂史。入院查体：体温38℃，呼吸频率23次/分，心率126次/分，血压160/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，神清，精神弱，口唇轻度发绀，全身皮肤无黄染及出血点。浅表淋巴结未扪及肿大。胸廓桶状胸，双侧呼吸动度一致，两肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，心音低顿，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。前后二阴未查。生理反射存在，巴氏征等病理反射未引出。血常规：白细胞4.57×109/L，血红蛋白137g/L，血小板205×109/L，中性粒细胞百分比55.6%，淋巴细胞百分比18.6%，C反应蛋白8mg/L。D-二聚体2989μg/L FEU。降钙素原＜0.05ng/mL。动脉血气(ABG)(未吸氧)：酸碱度(pH)7.38，氧分压[p(O2)]56.6mmHg，二氧化碳分压[p(CO2)]48.3mmHg，碳酸氢根24mmol/L，碱剩余(BEb)-1.7mmol/L， 实测氧饱和度86%。胸部CT：两肺局部见多发不规则片状模糊密度增高影，两肺下叶较著，两肺间质纹理增多、紊乱。

入院后予左氧氟沙星0.5g ivdrip Qd，并予以吸氧、退热等对症支持治疗。3天后患者症状无明显好转，仍间作身热，咳嗽咳痰，痰量较入院时增多，痰色白质粘可拉丝。白细胞5.33×109/L， 中性粒细胞百分比72.3%，淋巴细胞百分比17.6%，D-二聚体3324μg/L FEU。降钙素原＜0.05ng/mL。动脉血气(ABG)(鼻导管吸氧2L/min)：pH 7.42，氧分压51.3mmHg，二氧化碳分压40.2mmHg，实测氧饱和度88%。真菌快速检测：1，3-β-D葡聚糖108.86pg/mL。痰涂片：未见癌细胞，可见较多量炎细胞，可见真菌菌丝，六胺银染色(+)。痰培养一级报告提示革兰氏阴性菌生长，结合患者临床病情，调整抗菌治疗停左氧氟沙星予头孢哌酮钠/舒巴坦钠，同时考虑不排除曲霉菌感染可能，查曲霉菌相关试验。1月21日回报血清曲霉菌抗原(GM试验) 0.78μg/L，AF-IgG抗体326.62AU/mL，AF-IgM抗体236.08AU/mL。复查胸部CT提示两肺见多发斑片状、网织状模糊密度增高影、局部较致密，感染性病变、实变较前进展。结合患者症状及化验检查，参考2016IDSA曲霉菌诊治指南[1]，临床确诊侵袭性肺曲霉病，根据指南治疗首选建议，予伏立康唑0.2g ivdrip Q12h，经抗曲霉菌治疗2周后，肺部症状均有好转，痰量减少，复查胸部CT：两肺仍见多发不规则斑片状、网织状模糊密度增高影，较前范围缩小；6周后复查胸部CT示肺部炎症明显好转，曲霉菌IgG抗体结果逐渐下降，IgM抗体结果转阴，患者出院并带药伏立康唑分散片口服一周序贯治疗。出院后45天门诊复查胸部CT炎症吸收，6个月电话随访未再发作咳嗽咯痰、发热。

图1 患者治疗各阶段胸CT变化

2 讨论

流感虽然大多为自限性，但在高危人群中，包括年龄≥65岁的老年人、伴基础病的患者，若治疗不及时，可诱发重症肺炎、病毒性心肌炎、脑膜脑炎，治疗难度大，死亡率高[2,3]，给患者家庭带来沉重的精神压力和医疗经济负担，给国家造成了非常大的社会经济负担和庞大医疗开支。根据近期相关文献报道，前驱流感感染以及入住ICU前7天内使用糖皮质激素均为真菌感染的独立危险因素[4,5]，不同地区报道的前驱流感感染患者曲霉病合并感染发病率分别达到了23%和17%[5,6]。临床表现主要包括咳嗽、发热、干咳、喘鸣、呼吸困难、咯血等[7,8]。实验室检查方面多为白细胞计数升高而PCT在正常范围内，血清、痰液或支气管肺泡灌洗液GM实验阳性；影像学特点为初期见支气管周围炎症浸润影、双肺弥漫性浸润影、斑片状、云絮状密度增高影，进展后见弥漫性小结节影、团块影及实变、空腔变、间质改变，部分患者可在发病后5-7天出现晕轮征，具有重要早期诊断价值[6,9,10]。无宿主因素的非免疫缺陷患者在罹患曲霉菌肺炎时由于缺乏典型临床表现及影像学特征，易导致误诊，在郑旭婷[11]的统计中，误诊率达到89.5%。最近也有文献提出曲霉菌IgM抗体及IgG抗体对于侵袭性肺曲霉病具有一定的诊断价值[12,13]，其中IgG对于慢性肺曲霉病也具有诊断意义，而根据研究IgM取值于80AU/mL时特异度为96.6%[14]。目前治疗方案根据2016年IDSA修订的曲霉病诊治指南[1]中对于IPA的推荐首选为伏立康唑，并持续治疗至少6～12周，对于伏立康唑不耐受或耐药的患者可选用两性霉素B治疗。

曲霉菌往往定植在上呼吸道，且广布于生活环境中，能够适应各种环境条件。在空气中真菌曲霉菌占比约 12%，健康人对其有较强免疫，一般当机体免疫功能正常时，免疫系统可以清除侵入的曲霉菌孢子，因此不容易致曲霉菌侵袭性感染。侵袭性曲霉病一般以存在严重免疫功能不全因素的患者作为宿主，如恶性血液病、器官移植及粒细胞缺乏的患者，但近几年有多篇文献报道侵袭性曲霉病发生在无经典免疫抑制因素的患者感染流感后的时间段内[15,16]。这可能是由于前驱流感感染导致肺部NK细胞损害从而抑制TNF-α的产生，阻碍了NK细胞聚集、激活以及肺泡巨噬细胞的抗菌过程，增加了后续继发感染的可能性；此外，另有研究表明流感病毒感染会造成呼吸道上皮受损，局部免疫环境被破坏，诱导全身性Th1/Th2平衡失调导致免疫功能受损[17-19]。

2019年我国流感诊疗方案[20]中提及年龄大于65岁的老年人较易发展为重症病例，肺炎是其最常见的并发症。患者在流感感染后，呼吸道粘膜等组织结构受损，气道免疫功能失调，容易继发其他病原菌的感染。普通CAP患者常见的感染菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等细菌，而该患者PCT及白细胞总数在正常值内，提示非细菌的病原菌感染可能[21]。考虑到患者84岁，高龄，流感后免疫功能低下，增加了感染曲霉菌的可能，而常规抗感染治疗无效、痰涂片结果提示可见真菌菌丝，胸部CT炎症进展，且可见双肺实变、间质性改变、多发结节，高度可疑肺部侵袭性曲霉菌感染，对该患者进行了曲霉菌抗体的检查，同时等待痰培养回报结果。在痰培养结果回报前，该例患者曲霉菌抗原及IgM、IgG抗体回报结果为阳性，即予以静脉滴注伏立康唑0.2 g，每12h 1次抗曲霉菌治疗，经后续治疗后好转。

综上所述，流感后侵袭性肺曲霉病在临床上不常见，且由于缺乏特异性临床表现、临床医生对该病认识不足等易误诊，因此在接诊抗感染治疗效果不理想的有前驱流感病史的呼吸道疾病患者时应考虑有无肺曲霉菌感染可能，做到及时诊断早期用药以提高此类患者的治愈率，改善预后。