安罗替尼对晚期恶性肿瘤疗效和安全性的Meta分析

郭雪 石学军 王春光

随着人口老龄化的发展，恶性肿瘤发病率逐年升高，严重危害人类的健康。据GLOBOCAN 2018显示，全球新发恶性肿瘤约1 810万例，死亡约960万例，新发病例和死亡病例几乎一半发生在亚洲，而我国分别约占23.7%和30.0%[1]，可见我国正面临着巨大的健康威胁。随着科学技术的发展，恶性肿瘤的治疗手段不断创新，其中靶向治疗受到了广泛关注，成为研究热点之一[2-3]。安罗替尼是我国自主研制的一种多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，是一种口服小分子药物，通过选择性抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等，发挥抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖的作用[4-5]。研究表明，安罗替尼可延长患者总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progression free survival，PFS），且不良反应较小[6-7]。2018 年安罗替尼在我国上市，目前该药治疗晚期恶性肿瘤的研究较少且结论不一。因此，本研究采用Meta分析方法对安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的疗效和安全性进行系统评价。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、VIP 、CKNI、万方数据库，检索安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的随机对照临床试验，英文检索词包括 ：“Anlotinib”“AL3818”“Advanced malignant tumor”；中文检索词包括：“安罗替尼”“晚期恶性肿瘤”，对入选文献进行手工检索，检索时限为建库至2020年5月。

1.2 纳入与排除标准 （1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：明确诊断的晚期非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和结直肠癌等晚期恶性肿瘤患者。（3）干预措施：①试验组安罗替尼单药治疗，对照组为支持治疗、化疗或安慰剂治疗；②试验组安罗替尼联合化疗，对照组为化疗联合安慰剂或仅化疗。（4）结局指标包括：①客观缓解率（objective remission rate，ORR）：ORR（%）=[完全缓解（complete remission，CR）+部分缓解（partial remission，PR）]/样本量×100%；②疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR（%）=[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（stable disease，SD）]/样本量×100%；③OS；④PFS；⑤不良反应：根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版评价疗效。排除标准：（1）个案报道、综述等；（2）结果不完整、无法提取数据文献；（3）重复研究：同一团队重复报道；（4）非中、英文文献。

1.3 数据提取与质量评价 由2位研究员独立进行文献筛选及数据提取，然后交叉核对，如果意见不统一则由双方讨论并请第三方裁定。数据提取内容有：（1）文献题目、作者姓名、发表年限、临床试验分期和文献来源等。（2）研究对象的一般情况、随机分配方法、干预措施、分配隐藏、盲法等。（3）ORR、DCR、OS、PFS、不良反应发生情况。按Cochrane系统评价手册5.1.0质量评价标准对纳入的文献进行质量评价。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件。OS及PFS采用HR及其95%CI为效应量，二分类变量采用OR或RR及其95%CI为效应量。当P＜0.1或I2＞50%时，认为纳入研究间具有异质性，采用随机效应模型分析，否则采用固定效应模型分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 从各个数据库共获得相关文献253篇，通过阅读文献标题、摘要及全文，最后筛选出11篇文献[8-18]，共947例患者。文献筛选流程见图1，文献基本信息情况见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价 将11篇纳入的文献根据Cochrane协作网的偏倚风险评估标准完善质量评价。4项研究[13，16-18]实施了盲法，均无选择性报告，其他偏倚无法判断，见图2-3。

图2 纳入文献质量偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ORR 共纳入11项研究[8-18]，共947例患者，异质性检验结果显示P=0.92，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组患者较对照组ORR更高（OR=4.21，95%CI：2.62～6.75，P＜0.01），见图 4。

图4 试验组与对照组患者客观缓解率（ORR）比较

2.3.2 DCR 共纳入11项研究[8-18]，共947例患者，异质性检验结果显示P=0.51，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组患者较对照组DCR更高（OR=6.06，95%CI：4.46～8.23，P＜0.01），见图 5。

图5 试验组与对照组患者疾病控制率（DCR）比较

2.3.3 OS 共纳入2项研究[17-18]，共554例患者，异质性检验结果显示P=0.58，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组与对照组患者相比可延长OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.87，P＜0.01），见图 6。

图6 试验组与对照组患者总生存期（OS）比较

2.3.4 PFS 共纳入2项研究[17-18]，共554例患者，异质性检验结果显示P=0.36，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组与对照组相比可延长PFS（HR=0.26，95%CI：0.21～0.33，P＜0.01），见图 7。

图7 试验组与对照组患者无进展生存期（PFS）比较

2.3.5 不良反应

2.3.5.1 高血压 共纳入5项研究[9，13，16-18]，共 662例患者，异质性检验结果显示P=0.20，I2=33%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组患者较对照组高血压发生率更高（RR=4.55，95%CI：3.28～6.30，P＜0.01），见图8。

图8 试验组与对照组高患者血压发生情况比较

2.3.5.2 手足综合征 共纳入 5项研究[9，13，16-18]，共 662例患者，异质性检验结果显示P=0.75，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组患者较对照组手足综合征发生率更高（RR=5.09，95%CI：3.24～8.00，P＜0.01），见图9。

图9 试验组与对照组手患者足综合征发生情况比较

2.3.5.3 咯血 共纳入 4项研究[13-14，17-18]，共 648例患者，异质性检验结果显示P=0.48，I2=0%。固定效应模型Meta分析结果表明，试验组患者较对照组咯血发生率更高（RR=2.43，95%CI：1.50～3.94，P＜0.01），见图 10。

图10 试验组与对照组患者咯血发生情况比较

2.3.5.4 其他不良反应 其他不良反应有WBC减少、粒细胞减少、贫血、高甘油三酯血症、恶心、呕吐、腹泻，两组患者上述不良反应比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 试验组与对照组患者其他不良反应的Meta分析结果

2.3.6 亚组分析

2.3.6.1 根据安罗替尼是否联合化疗设置亚组分析 （1）亚组ORR分析：安罗替尼单药治疗时，固定效应模型Meta 分析结果显示 OR=4.81，95%CI：2.57～9.00，P＜0.01；安罗替尼联合化疗时，固定效应模型Meta分析结果显示 OR=3.36，95%CI：1.63～6.91，P＜0.01。表明无论安罗替尼是否联合化疗，试验组均可提高ORR，且安罗替尼单药治疗效果更好，见图11。（2）亚组DCR分析：安罗替尼单药治疗时，固定效应模型Meta分析结果显示 OR=6.63，95%CI：4.77～9.21，P＜0.01；安罗替尼联合化疗时，固定效应模型Meta分析结果显示OR=3.48，95%CI：1.50～8.07，P＜0.01。表明无论安罗替尼是否联合化疗，试验组均可提高DCR，且安罗替尼单药治疗效果更佳，见图12。

图11 试验组与对照组患者客观缓解率（ORR）亚组分析

图12 试验组与对照组患者疾病控制率亚组（DCR）分析

2.3.6.2 按照肿瘤类型为非小细胞肺癌和其他肿瘤设置亚组分析 （1）亚组ORR分析：安罗替尼治疗非小细胞肺癌时，固定效应模型Meta分析结果显示OR=4.88，95%CI：2.70～8.82，P＜0.01；安罗替尼治疗其他肿瘤时，固定效应模型Meta分析结果显示OR=3.07，95%CI：1.39～6.79，P＜0.01。表明对于非小细胞肺癌和其他肿瘤，安罗替尼治疗均可提高ORR，且安罗替尼治疗非小细胞肺癌效果更好，见图13。（2）亚组DCR分析：安罗替尼治疗非小细胞肺癌时，固定效应模型Meta分析结果显示 OR=6.35，95%CI：4.58～8.80，P＜0.01；安罗替尼治疗其他肿瘤时，固定效应模型Meta分析结果显示OR=4.49，95%CI：1.90～10.63，P＜0.01。表明对于非小细胞肺癌和其他肿瘤，安罗替尼治疗均可提高DCR，且安罗替尼治疗非小细胞肺癌效果更佳，见图14。

图13 非小细胞肺癌和其他肿瘤患者客观缓解率（ORR）亚组分析

图14 非小细胞肺癌和其他肿瘤患者疾病控制率（DCR）亚组分析

2.4 发表偏倚 采用DCR来评估纳入研究的发表偏倚，漏斗图结果显示，纳入研究在漏斗两侧分布基本对称，提示发表偏倚可能性较小，见图15。

图15 试验组与对照组患者疾病控制率（DCR）比较的漏斗图

3 讨论

多数恶性肿瘤患者确诊时已处于晚期，治疗方法包括化疗、放疗、手术及免疫治疗等，由于药物不良反应和耐药情况的产生，及免疫治疗价格高昂，故需探索新的方案[19]。安罗替尼不仅可以靶向抑制肿瘤血管形成[20-21]，也可作用于肿瘤信号通路产生抗肿瘤作用[22]。安罗替尼已被批准用于三线治疗晚期非小细胞肺癌[17]。本研究采用Meta分析方法评价安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的疗效及安全性，期望为恶性肿瘤治疗提供参考价值。

本Meta分析结果表明：试验组能有效提高ORR及DCR，可延长OS、PFS，可见安罗替尼可有效用于晚期恶性肿瘤的治疗。亚组分析显示安罗替尼单药或化疗联合安罗替尼治疗均可提高患者ORR及DCR，且安罗替尼单药疗效更佳；对于非小细胞肺癌和其他肿瘤，安罗替尼治疗均可提高患者ORR及DCR，且安罗替尼治疗非小细胞肺癌效果更好。安全性方面，试验组高血压、手足综合征、咯血发生风险比对照组高。但多为轻微不良反应，对于少数≥3级不良反应，经延迟给药及对症处理后均可降至轻微不良反应。高血压是抗血管生成药物最常见的心血管不良作用，一些研究表明贝伐珠单抗、舒尼替尼等引起高血压的发生率为19%～67%[23-24]。机制可能与抗血管生成药物导致微血管网稀疏、一氧化氮（NO）合酶表达下调及NO释放减少、血管收缩刺激物分泌增多有关。其余不良反应如WBC减少、粒细胞减少、贫血、高甘油三酯血症、恶心、呕吐、腹泻，两组比较差异均无统计学意义。总体而言患者耐受性较好。

本研究的局限性在于纳入的文献较少，样本量不多；主要集中于亚洲患者，可能存在人种局限性；多数纳入文献未描述是否采用盲法和是否对分配方案进行隐藏，存在偏倚可能。因此，下一步需要更多大样本、高质量的临床随机对照试验来证实。