乳腺髓样癌与浸润性导管癌的临床病理特征及预后比较

张玉杰，王新星，薛兵建，孙萌，李凯强，张亚娜，裴新红

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450052)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据细胞形态、生长和结构模式，乳腺癌可分为21种不同的组织学类型，具有不同的生物学和病理特征、临床表现和预后。乳腺髓样癌(medullary breast carcinoma，MBC)是一种较为少见的乳腺癌组织学亚型，发病率为1%～5%，具有独特的病理学特征和预后[1]。MBC较低的发病率使分析其临床病理特征和预后相对困难。目前关于MBC的研究较少，且结果也有差异。浸润性导管癌(invasive ductal carcinomas，IDC)是乳腺癌中最常见的亚型。本研究回顾性收集MBC和IDC患者的临床资料进行对比分析，评估两者在临床、病理以及预后方面的特点，以期为临床诊疗工作提供经验。

1 材料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2012年1月至2018年6月郑州大学第一附属医院收治的31例MBC患者的临床资料，选取同期收治的104例IDC患者作为对照组。对所有患者均按照美国国立综合癌症网络乳腺癌指南进行相应的诊疗措施，且具备完整的临床和病理资料。排除以下患者：接受新辅助化疗的患者、男性乳腺癌、有远处转移症状者、有同侧或对侧乳腺癌病史的患者以及因任何原因未完成相关治疗者。收集所有患者的以下指标：发病年龄、经期状态、乳腺癌家族史、病灶大小、组织学分级、雌激素受体(estrogen receptor，ER)状态、孕激素受体(progesterone receptor，PR)状态、人表皮生长因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)受体状态、Ki-67增殖指数、P53表达情况、分子分型、上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin)、脉管浸润情况、淋巴结状态、复发转移和生存情况等。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准2012年WHO乳腺肿瘤组织学分类标准[2]中指出具有髓样特征的癌包括MBC、不典型髓样癌及具有髓样特征的一部分浸润性导管癌，本研究根据此标准选取出MBC患者；行免疫组织化学法检测，ER、PR核染色细胞≥1S%即为阳性，<1%为阴性表达。HER2受体检测(+)者为阴性，(+++)者为阳性，对(++)者行荧光原位杂交检测；Ki-67增殖指数以15%为分界值，≥15%的认为高表达，<14%为低表达；P53阳性定义为至少有10%的癌细胞中有明显的核染色，E-cadherin抗体用来测定黏附受体判断E-cadherin是否阳性表达[3]；根据Nottingham分级标准明确组织学分级；依据2013年St.Gallen国际乳腺癌会议专家共识[4]将乳腺癌分为4个亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型、三阴型。

1.3 随访情况结合电话、门诊复查记录和住院病历资料对患者进行随访，以手术后第1天为起始日期，随访截止至2020年6月1日，终止时间为死亡。随访时间14.5个月～101.0个月，中位随访时间53.5个月，随访成功率为100%。

2 结果

2.1 临床病理特征MBC患者的平均发病年龄为(48.06±8.24)岁，与IDC患者的平均发病年龄(48.88±8.52)岁相比，差异无统计学意义(t=0.468，P>0.05)。MBC的病灶大小、Ki-67增殖指数和P53状态相比，差异无统计学意义(P>0.05)。MBC患者的ER状态、PR状态、HER2受体状态、E-cadherin表达情况、组织学分级、脉管浸润情况和淋巴结状态、分子分型与IDC相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 乳腺髓样癌与浸润性导管癌的临床病理特征比较

2.2 生存情况MBC和IDC患者的5年无病生存率分别为82.8%和92.2%(χ2=2.555，P=0.110)。见图1。MBC和IDC患者的5年总生存率分别为87.5%和94.4%(χ2=2.012，P=0.156)。见图2。两组无病生存率和总生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 MBC和IDC患者的无病生存曲线

图2 MBC和IDC患者的总生存曲线

3 讨论

MBC是乳腺癌的侵袭性和恶性亚型之一，通常具有独特的人口统计学和临床病理特征。考虑到乳腺IDC是最常见的乳腺癌亚型，而MBC是罕见的亚型之一，对其组织病理学和生存率有一些争议，应更多地关注这些恶性肿瘤。因此，本研究中，回顾性对比分析了MBC和IDC患者的临床病理特征和预后。

本研究中，虽然MBC患者的平均年龄较小，但其与IDC的差异无统计学意义。这一结果与Zangouri等[5]的研究结果相同。但是Wang等[6]研究表明，与IDC相比，MBC发生的年龄更小。上述研究差异可能与样本量差异有关。关于MBC与IDC病灶大小的比较尚存争议。Flucke等[7]发现，MBC组的病灶比IDC组小。然而，Zangouri等[5]研究结果显示MBC和IDC之间在病灶大小方面无显著差异，与本研究结果相同。

MBC通常有较高的组织学分级。穆坤等[8]研究发现，大多数MBC处于组织学Ⅱ级和Ⅲ级，极少数为Ⅰ级患者。本研究中所有MBC均为Ⅱ级和Ⅲ级，无Ⅰ级者。较高的组织学分级表示细胞分化较低，患者通常预后也相对较差。ER、PR及HER2受体状态是预测预后的因素，也是乳腺癌患者治疗的基石。根据既往的研究，已知MBC的ER、PR、HER2受体表达频率较低[9]。而在一些研究中，ER和PR的表达水平与IDC相比无任何差异[10]。但是Zangouri等[5]研究结果表明，MBC和IDC之间ER、PR和HER2受体三者均有明显的差异。此外，Park等[11]也认同MBC组的ER和PR受体表达率明显低于IDC组。三阴性乳腺癌的定义是缺乏ER、PR和HER2，这种类型的癌症与侵袭性的临床行为和预后不良有关。本研究中MBC组分子亚型主要为三阴型，而IDC患者组主要为Luminal型，三阴型仅占少数，两组之间明显不同。胡家永等[12]研究表明，与IDC患者相比，MBC患者三阴型乳腺癌占比明显较高。此外，在一项针对MBC的研究中，三阴型乳腺癌占研究总人数的60.2%。三阴型乳腺癌已经被证实为侵袭性的表型之一，缺乏相应的内分泌和靶向治疗，患者的预后相对较差，生存期较短[8]。

E-cadherin是一种钙依赖性的转膜糖蛋白，形成细胞间的联系，参与了细胞间黏附、细胞运动和上皮细胞增殖等调节机制，对细胞的侵袭能力起着潜在的拮抗作用。一些文献资料显示，浸润性导管癌中E-cadherin水平下降的病例占52%[13]。在Romaniuk等[14]研究中75%的MBC表达E-cadherin。本研究中80.6%的MBC表达E-cadherin，而IDC组仅59.6%，两组具有明显的差异。E-cadherin低表达的肿瘤通常侵袭性更强，其表达和功能暂时降低可能与肿瘤细胞在血管和瘤周组织中的迁移和淋巴结受累有关。Flucke等[7]研究结果显示，与IDC患者相比，MBC患者的淋巴结阴性率较高和脉管浸润率较低。李毅等[15]研究也表明，淋巴结阳性的MBC患者仅占少数。本研究与其结果相似，MBC和IDC组淋巴结转移率分别为25.8%和49.0%。

Ki-67是检测肿瘤细胞增殖活性的指标，对评价肿瘤的行为和预后具有重要意义。P53基因突变是引发肿瘤的机制之一，P53的表达为预后指标之一。一般认为P53的过表达和Ki-67增殖指数较高是不良预后的表现。本研究中MBC和IDC的Ki-67增殖指数和P53表达无明显差异。这一结果与其他研究[14]不同，这个差异可能是由于研究人群不同导致，样本量的差异可能也起到一定的作用。

目前，关于MBC的预后尚未达成一致意见。组织学分级较高、激素受体多为阴性和三阴型等特点是预后不良的表现。Oh等[16]研究显示，尽管MBC具有侵袭性的病理特征，但其临床结果良好。2013年，Cao等[17]在一项针对中国女性的研究中，得出MBC表现出较IDC更少的攻击行为和更好的预后。本研究中MBC与IDC的5年无病生存率和总生存率相比，两组无明显的差异。这个结果可能与E-cadherin的表达有关，但是关于MBC预后较好的机制研究仍缺乏，探讨其具体机制仍需进一步的研究。

本研究具有一定的局限性。由于样本量较小，发生复发转移及死亡的事件较少，因此，未进行多因素分析影响预后的因素。此外，随访时间相对较短，可能造成无法观察到明显的差异。但是，本研究仍具有重要的临床意义，因为MBC发病率较低，且国内针对MBC和IDC的比较研究较少。对于MBC的认识主要来源于回顾性的研究，此研究可为临床诊疗工作和患者管理提供经验。

总之，MBC是一种少见的乳腺癌亚型，具有独特的临床病理特征。尽管MBC具有较高的组织学分级和三阴型乳腺癌比例较高等不良预后特征，但淋巴结转移和脉管浸润率较低，预后未必差于IDC。