垂体瘤继发黄色肉芽肿的临床特征分析

李卓群，尉伟，李照建，付伟伟，王宇翔，尹宏伟，王志兴，丰育功

黄色肉芽肿又称胆固醇肉芽肿或黄色肉芽肿反应[1]，是肉芽肿样病变的一种类型，好发于面部、颈部和躯干上部皮肤，较少累及中枢神经系统。 在颅内，发生于鞍区的黄色肉芽肿十分少见，最常继发于颅咽管瘤，其次是Rathke氏囊肿[2-5]。而垂体瘤继发黄色肉芽肿(pituitary adenomas with xanthogranuloma)更为罕见，国内外文献报道较少。青岛大学附属医院神经外科于2009年2月—2016年7月收治5例垂体瘤继发黄色肉芽肿患者(均经术后病理检查确诊)。本研究对5例垂体瘤继发黄色肉芽肿患者的临床资料进行回顾分析，并结合相关文献探讨其临床、影像、病理特征及治疗与预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男1例，女4例；年龄 33～73岁，平均年龄为51.4岁；均经术后病理检查证实。临床表现为头晕头痛者3例、视力下降2例、多饮多尿1例、肢端肥大1例。在4例女性患者中，有2例患者以原发性闭经为首发表现。5例患者均无突发性剧烈头痛及视力迅速下降的表现。

1.2 方法

1.2.1 内分泌检查 术前内分泌学检查示5例患者均为部分性垂体前叶功能减退；其中皮质醇(CORT)降低者5例，游离三碘甲状腺素(FT3)、游离四碘甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)降低2例，泌乳素(PRL)升高3例，生长激素(GH)升高1例。

1.2.2 影像学检查 患者术前均行颅脑CT及MRI平扫和增强扫描检查。CT检查示，鞍区等、低密度病变3例，低密度病变1例，混合密度病变1例。MRI检查示鞍区混合信号肿瘤，肿瘤直径16～25 mm，平均直径21 mm(均为垂体大腺瘤)；T1WI上，肿瘤以高信号为主者3例，以低信号为主同时含有高信号灶2例；T2WI上，以高信号为主者2例，以低信号为主同时含有高信号灶2例，以等高信号为主同时含有高信号灶1例。3例患者T2WI示肿瘤为囊性，囊壁可见含铁血黄素沉着的低信号影；T1WI增强扫描示肿瘤边缘强化者2例，不均匀强化3例(图1、2)。术前诊断为垂体瘤3例，垂体瘤伴卒中1例，颅咽管瘤1例。

A:CT平扫示鞍区类圆形低密度占位病变； B：MRI T1WI； C：MRI T2WI，示病变鞍内及鞍上囊性部分T1WI和T2WI均为高信号，部分囊壁有含铁血黄素沉着的低信号影(黑色箭头所指)； D:MRI增强扫描示病变边缘不均匀强化

A：T1WI矢状位； B：T1WI冠状位； C：T2WI轴位; D：T2WI冠状位，示肿瘤内有囊变，囊变部分T1WI和T2W均为高信号，肿瘤内有含铁血黄素沉着的低信号影像(白色箭头所指)

1.2.3 治疗方式 本组5例患者中，4例患者行神经内镜下经鼻蝶入路肿瘤切除术，1例患者行右侧翼点入路开颅肿瘤切除术。

1.2.4 疗效评判 患者术后随访观察6～12个月，用格拉斯哥预后量表(Glasgow outcome scale，GOS)评分评定患者的预后，GOS评分4～5分者为预后良好，1～3分者为预后不良。随访时进行颅脑MRI复查，观察有无肿瘤复发。

2 结 果

2.1 术中所见及肿瘤切除程度 本组5例患者术中均见肿瘤呈灰白色、质地较韧、包膜完整、血供丰富、与垂体柄粘连紧密，肿瘤内部成分复杂。5例患者术中均发现有非出血性软组织成分，3例患者有肉眼可见的胆固醇结晶样物质，2例患者可见肿瘤内含有粘稠黄绿色样液体(图3)。显露肿瘤后，用环形刮匙刮除囊肿内组织,取瘤钳切除肿瘤组织及囊壁；与下丘脑、垂体柄及周围血管神经粘连紧密的囊壁不易切除，予以保留。5例患者中，2例患者镜下肿瘤全切除,3例患者肿瘤次全切除。

2.2 病理检查结果 术后病理检查示，非出血性软组织成分由肿瘤及黄色肉芽肿组成，其中黄色肉芽肿的主要成分为胆固醇结晶者5例，合并有异物巨细胞3例、含铁血黄素沉着3例、纤维组织增生1例、慢性炎症浸润2例(图4)。5例患者术后病理检查均诊断为垂体瘤继发黄色肉芽肿。

2.3 治疗效果与预后 术后3例患者的头晕、头痛症状消失，2例患者视力障碍较术前好转。3例患者出现短暂性尿崩症，给予口服弥凝及皮下注射垂体后叶素治疗；3例患者出现皮质醇及甲状腺功能低下，给予口服醋酸泼尼松片和优甲乐，补充皮质醇及甲状腺激素。经治疗后患者尿崩症及垂体功能低下均得到不同程度的改善，其中1例患者需要长期激素替代治疗。5例患者的平均住院时间为10.8 d。术后6～12个月随访，4例患者GOS评分为5分，1例患者GOS评分为4分，均预后良好；颅脑MRI复查示均无肿瘤复发。见表1。

A:切开鞍底硬膜,内镜下见黄绿色粘稠囊液及细颗粒样胆固醇结晶;B:切除肿瘤后,可见肿瘤实性部分内含黄色脂肪样组织

表1 本组患者的临床资料

3 讨 论

黄色肉芽肿是肉芽肿样病变的一种类型，好发于面部、颈部和躯干上部，较少累及中枢神经系统。颅内黄色肉芽肿少见，WHO于2000年将其定义为一种颅内肿瘤[6]。中枢神经系统黄色肉芽肿好发于中耳、乳突、副鼻窦和脉络丛等部位[4]，而鞍区黄色肉芽肿则十分少见。国内外学者常常将鞍区黄色肉芽肿作为一个整体进行研究报道[6-11]。Shirataki等[7](1988年)分析了211例鞍区肿瘤病例，其中只有4例患者(1.9%)表现出典型的胆固醇肉芽肿特征。Jung等(2008年)回顾分析了其科室5年内治疗的159例鞍区和鞍旁肿瘤，发现只有2例患者(1.3%)合并黄色肉芽肿反应[8]。在鞍区，黄色肉芽肿最常继发于颅咽管瘤，其次是Rathke氏囊肿[2-5]，也可以继发于垂体瘤，但临床上更为罕见；国内外相关文献报道较少。

鞍区黄色肉芽肿过去被认为与成釉细胞型颅咽管瘤相关。但在1999年，Paulus等分析了一组鞍区黄色肉芽肿病例，首次提出此类病变不同于成釉细胞型颅咽管瘤，是一种独立的病理实体，在临床及病理特征方面与颅咽管瘤有显著的不同[4]。黄色肉芽肿的组织病理学成分包括泡沫巨噬细胞、多核巨细胞、胆固醇结晶、淋巴细胞浸润、含铁血黄素沉积和纤维组织增生[1,9]。本研究5例患者的病理学检查可见黄色肉芽肿中有大量胆固醇结晶、吞噬胆固醇结晶的巨噬细胞、含铁血黄素沉积和淋巴细胞浸润，与以上特征一致。黄色肉芽肿反应的发病机制尚不明确，可能是一种由出血、炎症、梗死等因素引起的非特异性反应[5,10]。此外，有学者认为，出血和退行性改变可能是垂体瘤继发黄色肉芽肿反应的诱发因素[1,11]。Paulus等[4]研究显示，在37例鞍区黄色肉芽肿患者中，有97%的患者术后病理检查可见含铁血黄素沉积。本组5例患者病理检查均发现含铁血黄素沉积，其中3例患者MRI上显示囊壁有明显的含铁血黄素沉积，这些病理学和影像学特征表明垂体瘤黄色肉芽肿的形成与瘤内出血有十分密切的关系，而且这种出血形式不同于垂体瘤卒中出血出现较大范围的出血，很可能是多次少量的瘤内出血。

垂体瘤继发黄色肉芽肿的临床表现主要为头晕头痛、恶心呕吐、视力下降、视野缺损及内分泌功能障碍。在Rahmani等报道的病例中，最常见的临床症状是头痛与视力下降[9]。 Vasquez等[12]回顾分析了6例垂体瘤继发黄色肉芽肿患者，头痛是患者最常见的症状，全身性垂体功能减退是最常见的内分泌异常。垂体瘤继发黄色肉芽肿患者通常无突发性剧烈头痛及视力迅速下降等垂体瘤卒中的临床表现。但是Nishioka等[1]认为，虽然患者没有卒中发作或严重头痛的临床表现，但是黄色肉芽肿反应可能与出血或坏死有关，临床可归类于亚临床卒中。

垂体功能障碍为垂体瘤继发黄色肉芽肿的一大特征，主要表现为垂体前叶功能不全[1,12]。在Paulus等[4]研究显示64%的病例表现出明显的激素水平下降。与其他鞍区肿瘤相比，鞍区黄色肉芽肿患者症状持续时间较长，垂体激素缺乏程度更高。本组5例患者均出现垂体功能障碍，均有一定程度的垂体前叶功能不全，主要表现为肾上腺轴、甲状腺轴及性腺轴功能紊乱；患者术前垂体功能障碍的严重程度与肿瘤直径无相关性。本组患者垂体功能障碍的发生机制，推测可能为囊肿内容物进入周围肿瘤组织，以及瘤内出血引起的严重炎症反应，导致肿瘤继发肉芽肿变性，产生大量炎性细胞，造成正常残留垂体前叶和后叶的慢性炎症继而影响垂体功能，对下丘脑-垂体轴造成严重损害而引起闭经、皮质醇降低、甲状腺功能低下等一系列症状，当累及垂体后叶时患者可出现尿崩。Nishioka等[1]认为，继发黄色肉芽肿的垂体瘤患者发生垂体功能低下的比例要高于一般的垂体瘤患者。若垂体瘤患者术前出现明显的垂体功能障碍或尿崩症，则要警惕其存在黄色肉芽肿；这对于患者的治疗及预后有重要的意义。此外，Nishioka等[1]对231例行垂体瘤切除术的患者回顾性分析显示，其中5例患者(0.02%)合并黄色肉芽肿的垂体瘤都是无功能腺瘤。本组5例患者中，2例患者表现为单纯PRL升高，1例患者表现为PRL合并GH升高，这3例患者的垂体瘤均有内分泌功能；这在国内外所报道的病例中十分罕见。Vasquez等[12]研究显示，32例鞍区黄色肉芽肿患者中17例患者(51.3%)出现垂体功能低下，7例患者(21.9%)垂体功能正常，仅4例患者(12.5%)出现PRL升高。

垂体瘤继发黄色肉芽肿的影像学表现不具有特征性。CT检查常表现为病变呈低密度影像，较少出现钙化；而MRI的表现则比较复杂。Nishioka等[1]报道5例垂体瘤继发黄色肉芽肿患者的MRI表现显示，病变在T1WI和T2WI上均呈混杂信号，T1WI上以高信号为主，T2WI上以低信号为主，增强扫描有不均匀强化；并且这5例患者均为垂体大腺瘤。Yang等[10]研究报道，7例患者的MRI T1WI增强扫描显示肿瘤边缘强化，4例实性肿瘤患者的增强扫描则表现为不均匀强化。本组5例患者均为垂体大腺瘤，CT表现为不同密度影，以低密度影为主；MRI表现各异，T1WI多为高信号，T2WI为高信号及低信号，与Nishioka等[1]报道的相一致。这反映了黄色肉芽肿具有复杂的组织学成分。因此，仅依靠影像学表现很难与其他鞍区病变相鉴别。但是，本研究2例单纯PRL升高的患者具有相同的MRI表现，肿瘤在T1WI及T2WI均为高信号。这2例患者均为青年女性，以原发性闭经为首发表现；结合其临床表现与影像学特点分析推测，具有PRL升高的垂体瘤继发黄色肉芽肿患者可能有相同的临床特征。由于存在内分泌功能的垂体瘤继发黄色肉芽肿临床少见，上述推测还需要进行更多病例的分析研究来验证。

由于垂体瘤继发黄色肉芽肿发病率低，临床上比较罕见，临床与影像学表现缺乏特异性，术前做出正确诊断比较困难，最终确诊还需凭借组织病理学检查。垂体瘤继发黄色肉芽肿需要与以下疾病进行鉴别诊断：(1)颅咽管瘤；(2)垂体瘤卒中；(3)Rathke氏囊肿；(4)其他继发黄色肉芽肿的鞍区病变[13-14]。

黄色肉芽肿是一种良性病变，因此最佳治疗方案是最大限度地安全切除肿瘤，清除占位效应，防止炎性细胞进一步浸润垂体，可使患者获得良好的预后。对国内外文献报道的39例鞍区黄色肉芽肿病例分析显示，其中30例患者行内镜经鼻蝶入路肿瘤切除术，8例患者行开颅肿瘤切除术，1例患者仅行病理活检术。有研究报道，30例行经鼻蝶入路肿瘤切除术患者中，术后85%的患者术前头晕头痛及视力下降的症状减轻或消失；而术前存在垂体功能障碍的患者，术后并无明显改善[1，12-15]。通过神经内镜可以更容易地进入鞍内及鞍上，提高肿瘤切除率，保护正常的垂体组织及周围结构，从而可以减少术后并发症。因此，手术治疗应首选神经内镜下经鼻蝶入路肿瘤切除术；术中应尽可能清除囊肿内容物以及切除囊壁，若发现囊壁与垂体柄或周围组织粘连紧密、不易剥离，可予以保留。有研究表明，即使在肿瘤次全切除的情况下，肿瘤复发也极少发生[15]。本研究患者中4例患者行神经内镜下经鼻蝶入路肿瘤切除术，1例患者行右侧翼点入路开颅肿瘤切除术；2例患者的肿瘤镜下全切除，3例患者肿瘤近全切除；术后患者头晕头痛消失，视力较术前好转。由于手术不能改善该病所导致的垂体慢性炎症，所以部分患者术后持续存在尿崩症及垂体功能低下，后经口服弥凝及激素替代治疗，4例患者的尿崩及垂体功能低下得到不同程度的改善；但1例患者需长期激素替代治疗。这表明黄色肉芽肿继发的慢性炎症反应可导致垂体破坏和永久性垂体功能障碍。另外，本研究发现，2例术后无暂时性尿崩患者的肿瘤平均直径为16.5 mm, 而3例术后出现暂时性尿崩患者的肿瘤平均直径为24 mm；故推测患者术后是否并发暂时性尿崩症可能与肿瘤直径有关，肿瘤直径越大者，术后并发暂时性尿崩的发生率就越高。其最可能的原因是肿瘤直径较大，压迫周围组织，而后由于术中过度的牵拉、破坏等损伤了下丘脑 、垂体柄或神经垂体。本研究患者术后6～12个月复查MRI显示均无肿瘤复发。

综上所述，垂体腺瘤可以继发黄色肉芽肿反应，临床上比较罕见。不同程度垂体前叶功能减退是垂体瘤继发黄色肉芽肿的临床特点；垂体瘤在MRI T1WI和T2WI同时出现高信号囊变灶要考虑垂体瘤继发黄色肉芽肿的可能，影像学和病理学上含铁血黄素的存在提示黄色肉芽肿可能与垂体腺瘤的多次少量出血有关；手术治疗可获得良好的预后。