空气污染物与慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及FeNO的相关性

程亚星，白丽，喻昌利(通信作者*)，张宝军，张雪燕

(1.华北理工大学附属医院呼吸与危重症医学科，河北 唐山 063000；2.唐山市环境规划科学研究院(唐山市生态环境宣传教育中心)，河北 唐山 063000)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)在中国40岁以上的人群中很普遍[1]，同时，也是工业化国家和发展中国家发病率和死亡率的主要原因之一。COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，呈进行性发展，主要累及气道、肺血管以及肺实质，是呼吸系统的常见疾病。目前的研究表明，COPD的危险因素有很多方面，主要包括吸烟、环境暴露如空气污染及生物燃料、宿主因素如遗传、肺部发育异常[2]。尽管吸烟是该疾病的主要病因，而只有10-20%的吸烟者患上了COPD，而约25-45%COPD的发生是由于不吸烟的风险[3]。COPD患者大多出现呼吸道症状的急性恶化，从而病情发生显著改变，寻求医疗的救助。因此，探究慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的危险因素尤为重要[4]。目前，大气污染成为全球性问题。其中，颗粒污染物(particulate matter，PM)如直径≤2.5微米的颗粒物(PM2.5)、直径≤10微米的颗粒物(PM10)和气体污染物如NO2、SO2 、CO、O3 越来越受到关注，PM2.5、PM10 又被分别称为可吸入肺颗粒物、可吸入颗粒物[5]。大气污染可以直接或间接地影响人群的健康，促使疾病的发生[6]。目前，北京、安徽、上海等地区均进行了大气颗粒物与呼吸疾病关系的研究[7-9]。唐山地处华北平原东部，是津唐工业基地中心城市，近年来始终处于河北年GDP榜首。然而，据中华人民共和国生态环境部的空气质量实时发布，唐山地区的环境空气排名一直处于168个着重点城市排名倒数20名之内。为探究大气污染与AECOPD的发生、发展的关系，为AECOPD的预防提供策略，本研究选取就诊于华北理工大学附属医院的AECOPD患者资料，定量描述大气污染物与AECOPD患者肺功能及呼出气一氧化氮的关系，从而进一步探寻大气污染对AECOPD患者的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 患者资料

选取2019年10月至2020年1月于华北理工大学附属医院呼吸与危重症医学科住院诊疗的AECOPD患者55例。其中男42例，女13例，年龄(63.4±8.2)岁。入选标准： ①年龄在18-75岁之间，有长期咳嗽、咳痰，伴或不伴喘息症状；②平稳时肺功能符合COPD的断标准，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%；③患者呼吸道症状急性加重需要额外治疗；④28天内无口服或静脉使用糖皮质激素。排除标准：①患有其他肺部疾病，如肺结核(活动期)、支扩、哮喘、间质性肺病、胸腔积液、肺癌；② 合并严重的心、肝、肾等慢性基础疾病；③呼吸困难需要机械通气的患者；④自身免疫系统疾病患者；⑤行动不便无法独立完成相应检查者；⑥一年内有＞4次住院史；⑦既往易过敏体质者[10,11]。

1.1.2 肺功能测定资料

按照标准肺功能测定法[12]，由本人在专业技术人员指导下使用橙意家人SP10BT10肺功能监测仪在患者入院当日进行测定，完成肺功能检查，检测出FEV1 /FVC、FEV1、FEV1%、FVC、FVC%、PEF五个数值，将其进行收集整理。

1.1.3 呼出气一氧化氮(FeNO)测定资料

由本人在专业技术人员指导下使用纳库仑一氧化氮分析仪在患者入院当日进行测定。

1.1.4 大气污染资料

同期唐山市的空气污染物资料，来源于唐山市环保所实时监控的历史数据，包括PM10、PM2.5、SO2、NO2、O3、CO的日均浓度及空气质量指数AOI。

1.2 统计方法

采用SPSS 22.0统计软件进行分析。采用多元线性回归法分析患者入院当天、入院前第1、2天及15天内唐山市空气污染物浓度与COPD患者肺功能及FeNO的相关性。分析结果用回归系数b值表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者的一般情况见表1，总共为55例，以男性患者为主，为42例(76.36%)，平均年龄为63.4岁，平均身高为165cm，体重为60kg。合并冠心病患者为25例，合并高血压病患者为40例，合并糖尿病患者为20例。近期吸烟患者占比均在50%以上。

表1 患者的一般情况

表2 入组患者入院当天、入院前第1、2及15天环境各主要空气污染浓度（Mean±SD）

患者入院当日、入院前第1、2天及15天内唐山市主要空气污染物浓度及AQI值见表2。患者FEV1/FVC为60.68%±6.60%，FEV1为(1.23±0.32)L，FEV1%为45.73%±12.23%，FVC为(2.03±0.44)L，FVC% 为57.64%±14.25%，PEF为(3.04±0.76)L/s，FeNO为(39.18±26.31)ppb。患者肺功能、FeNO与入院当天、入院前第1、2天及15天主要空气污染物浓度及AQI值的回归系数b值见表3。

FEV1/FVC与PM2.5(pro1d)呈负相关(回归系数b值为-0.228，P值 为0.042)。FEV1与AQI(the day)、NO2(the day)及NO2(pro1d)呈负相关(回归系数b值分别为-0.013、-0.015、-0.009，P值 分 别 为0.028、0.029、0.033)。FVC与NO2(the day)、NO2(pro1d)呈负相关(回归系数b值分别为-0.022、-0.013，P值 分 别 为0.023、0.026)。FVC%与PM2.5(15d)呈负相关(回归系数b值为-1.915，P值为0.02)。PEF与AQI(15d)呈负相关(回归系数b值为-0.091，P值为0.048)。FeNO与AQI(pro2d)、AQI(15d)及PM2.5(pro2d)、PM2.5(15d)呈负相关(回归系数b值分别为-1.076、-3.801、-1.033、-3.331，P值分别为0.025、0.012、0.022、0.018)。其余均无相关性，P值均＞0.05。

3 讨论

在目前的大部分研究中，报告了空气颗粒污染物与COPD患者住院率、死亡率的关联性[13]，对COPD患者肺功能的影响研究尚少。通过研究空气污染物与肺功能参数的关系，可以更为直观地发现其与COPD患者的相关程度，为环境治理及COPD的预防策略提供有力的依据。其次，本研究还引入了一个气道炎症标志物——呼出气一氧化氮(FeNO)，它是如今最具应用及研究前景的标志物之一，可以反映气道的嗜酸性的炎症。FeNO的产生机制大致为在炎症细胞因子的诱导下，呼吸道上皮细胞表达NO合酶，进而产生NO。之后受炎症的持续刺激，NO合酶转录上调，导致FeNO增高[14]。近年来，研究发现有些COPD患者的气道存在嗜酸性炎症，因此，FeNO的检测和肺功能可以互相补充，更全面地评价COPD患者入院时的基本情况及进一步的治疗效果。

本研究结果显示，COPD患者的肺功能参数与正常值比较，均为降低的趋势。其中FEV1%的最大值为79.1%，按照COPD严重程度分级为中度，最小值为26.5%，严重分级为极重度。与先前的研究结果是一致的。就空气污染物而言，研究时间段内6种污染物的日平均浓度均在环境空气质量二级标准范围内。然而，用以定量描述空气质量状况的非线性无量纲指数(AQI)的平均值处于90至100之间，已处于空气质量评估为良的最高限，轻度污染的最低线。AQI是6种污染物的浓度通过数学方法计算得出的，具有一定的概括性，对空气污染的日评估更具全面性。

表3 患者肺功能、FeNO与入院当天、入院前第1、2天及15天空气污染物浓度的回归系数b值

本研究结果显示，同一污染物与不同肺功能参数及FeNO的相关性的差异是显著的。同一污染物在不同的滞后天数情况下，与后者的相关性也是不同的。总体来说，肺功能参数主要与AQI值、PM2.5及NO2的浓度有关，但与污染物的滞后天数是有差异的。比如，FEV1和PEF均与AQI值相关，然而FEV1与当天AQI值呈负相关，PEF则是与入院前15天AQI值呈负相关。污染物的滞后效应在在以往的研究中也多次探讨过。在台湾的一项基于人群的研究里，发现PM2.5的水平与COPD患者的住院率及死亡率无明显的单天延迟效应，而具有5天的累积滞后[15,16]。不同污染物的滞后作用可能受气象因素、暴露模式的影响，也因其化学成分的不同而不同。在华北平原地区，由于夏季的温度较高，气压较低，老年人多喜欢在冬季出门或进行户外活动，因此暴露在空气污染物的时间及次数相对较多，得到的滞后效应才相对明显。

目前有很多体内和体外的研究来解释短期空气污染物的暴露与COPD的恶化关系的生物学机制。其中主要机制之一为氧化介导[17]。机体可以吸收环境中大气污染的化学物质，如NO2，PM2.5，参与活性氧的产生过程。氧化应激可引起气道上皮细胞的损伤，产生大量的炎症细胞因子，并且使COPD患者的气道对损伤更为敏感，削弱免疫系统的抵抗能力。其次，空气污染物可引起肺内炎症，使COPD患者的肺功能进一步恶化[18]。一项动物学研究表明[19]，在患有心肺疾病的动物中，颗粒污染物的易损性增加，并且在集中暴露于颗粒污染物后，肺炎球菌的感染会加剧。在本次研究中，未发现PM10与COPD患者肺功能及FeNO的相关性，考虑到可能PM10大部分沉积在呼吸道表面，未进入肺部，而PM2.5，称之为可吸入肺颗粒物，相比PM10，其可以附着在肺泡表面，因而与COPD患者肺功能及FeNO的关联性更强。另外，PM的效应是随季节而变化的，颗粒污染物对健康影响的季节性模式仍需进一步研究[18]。

本研究需考虑以下方面的限制。首先，从临床资料来分析，COPD患者虽入院前未口服或静脉应用糖皮质激素，但大部分患者均使用了吸入性糖皮质激素(ICS)。有文献表明[20]，ICS治疗可以降低FeNO的水平，抑制气道的嗜酸性反应。本研究在选取入组患者方面存在偏倚，未能排除除空气污染物之外，ICS药物对FeNO的影响。其次，从环境资料来看，本研究应控制气象因素对COPD患者的影响，比如温度、气压、风力等。季节的变化会影响污染物滞后天数的选择，污染物暴露模式的差异以及污染物组成成分。O3是一种光化学成分，具有明显的季节波动，且其形成比较复杂，与太阳辐射和亮度密切相关[17,21]。研究结果中尚未发现O3的浓度与COPD患者肺功能及FeNO的关系，不除外由气象因素所致。因此，我们仍需排除其他混杂因素的干扰，进行长时间、大规模的前瞻性研究。以公众的健康为出发点考虑，国家需要进一步改善和实施空气质量法规，落实有害气体排放前吸收、环保燃料的充分利用及应用环保先进技术等重大大气污染物减排政策。