非小细胞肺癌患者的预后影响因素和远处器官转移的危险因素分析

林汛格，徐萌

(暨南大学附属第一医院，广东 广州 510000)

0 引言

肺癌作为世界范围内癌症死亡的首要因素，80%的患者为非小细胞肺癌。多数患者因发现时已经为晚期，外科手术并不能完全切除癌组织，极容易发生局部及远处转移[1-3]。早期的癌症筛查可通过早期发现远处转移来降低患者的死亡率，但是目前关于非小细胞肺癌的传统临床病理特征和转移模式之间的关系缺乏可靠的研究数据支撑，切多数研究都侧重于转移性肿瘤上，对尚未转移或未查出转移的患者缺乏足够的提前洞察力[4-6]，故对于初次确诊为非小细胞肺癌的患者远处转移及其预后，尚缺乏充分有效的评估。故综合评估晚期非小细胞肺癌患者的预后因素及影响远处器官转移的危险因素显得尤为重要，可更科学、合理性的为患者制定早期干预和治疗方案。

本研究基于监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中所包含的数据，调查了非小细胞肺癌患者的人口学特征(年龄、种族、性别、婚姻状况)、肿瘤特征(组织类型、分级、临床T、N分期、肿瘤大小)和治疗(手术切除、化疗、放疗)，来确定非小细胞肺癌远处转移的危险因素。此研究可使我们对非小细胞肺癌的临床病理因素有更深入的了解，在诊断为远处转移前预测非小细胞肺癌患者的远处转移风险，助于临床医师作出更适合的医疗决策。

1 材料和方法

1.1 患者数据来源

在SEER数据库中回顾性的挑选出于1975至2016年诊断为非小细胞肺癌的患者，所有患者经病理检查确定为非小细胞肺癌。研究队列由以下患者组成：国际肿瘤学疾病分类第三版(ICD-O-3)，组织学代码8140；ICD-O-3 站点代码为CXX。纳入标准：(1)1975-2016年确诊为非小细胞肺癌的患者；(2)作为第一次也是唯一一次被诊断为非小细胞肺癌的患者；(3)有局部或远处转移者；排除标准：(1)第二原发癌患者；(2)出诊年龄低于18岁；(3)未经病理诊断的患者；(4)随访信息缺失或不完整者；3/4的患者被随机选择组成训练队列，其余患者被选为内部验证队列。此项研究无序评审委员会批准及知情同意，因SEER数据库为公开可用的。

表1 远处转移将非小细胞肺癌患者分为两组的人口学特征(n=41452)

1.2 数据采集

搜集并分析临床和病例变量，包括年龄、种族、性别、婚姻状况、组织类型、分级、T分期和N分期、手术、放疗和化疗与否。

1.3 统计分析

使用SPSS 23.0和微软3.42版本的R统计计算基础软件进行相关统计学分析。采用描述性统计分析(卡方检验)计算非小细胞肺癌患者出现局部转移或远处转移的频率和比例。使用单因素logistic回归分析初步筛选出与远处转移相关的潜在危险因素，并对单变量分析中确定的危险因素进行验证。Logistic回归分析分析每个变量的粗略优势比(OR)和调整后的优势比(OR)，95%可信区间(CI)。采用Kaplan-meier图，使用对数秩和检验，分析各远处转移的乳腺癌特异性生存率(CSS)和总生存率(OS)间的差异。总生存率(OS)及癌症特异性生存率(CSS)分别被定义为从诊断之日起至因所有原因或非小细胞肺癌导致的最后一次随访或死亡的持续时间。根据多因素分析中确定的独立为纤维素建立预测远处转移的诺模图，用协调性指数和矫正曲线评价其性能，用曲线下面积对远处转移预测的精度进行评估。

2 结果

2.1 患者及肿瘤特征

根据纳入及排除标准，从数据库中初步鉴定筛选出41452例非小细胞肺癌患者。其中31104例为局部转移，10348例为远处转移。经卡方检验，局部转移组和远处转移组之间的所有变量的差异均有统计学意义(P＜0.05)。远处转移组以＞65岁(61.5%)、白人(79.4%)、男性(60.6%)、已婚(52.1%)、鳞状细胞癌(57.9%)、三级(64.4%)、IV期(37.4%)、N2期(46.2%)、肿瘤直径＞5cm(51.7%)、未手术(91.6%)、未放疗(90.8%)、已化疗(53.1%)最为显著。相比之下，转移率较高的患者为51-65岁(33.3%比30.4%)、黑人(13.8%比9.6%)、男性(60.6%比53.6%)、未婚((47.9%比45.2%)、其他组织类型(32.2%%比19.1%)、II级(4.3%比2.3%)、N3期(17.9%比3.4%)。此外，非小细胞肺癌远处转移的风险似乎随着年龄、组织类型、分级、T分期及N分期、肿瘤大小的增加而增加。一般情况下，高龄、黑人、女性、未婚、其他组织类型、高级别、高T、N分期、肿瘤体积大、未手术及放化疗的患者更容易发生远处转移。具体详见表1。

2.2 全NSCLC队列远处转移的危险因素

卡方检验中所有变量均纳入单因素logistic回归分析。单因素logistic模型显示黑人(OR=1.256；95%CI=1.125-1.403，P＜0.001)、女 性(OR=0.698；95%CI=0.648-0.753，P＜0.001)、其他组织学类型(OR=3.464；95%CI=3.048-3.937，P＜0.001)、II-IV级、TII-IV期、N1-3期、肿 瘤 大 小 高 于2.0cm(OR均＞1；P＜0.001)的患者发生远处转移的几率增加。与之相比，(35-50)岁(OR=2.312；95%CI=1.203-4.443，P＜0.05)、放 疗(OR=0.816；95%CI=0.716-0.92，P＜0.05)的 患者发生远处转移的几率降低。多因素logistic回归分析显示，I-IV级、TI-IV期、N1-3期发生远处转移的几率升高(OR均＞1；P＜0.05)，而在年龄＞65岁、女性、组织分型为鳞状细胞癌和其他类型、手术、化疗的患者中，远处转移的风险降低(OR均＜1；P＜0.05)。故高分级、TI-IV期、N1-3期是非小细胞肺癌远处转移的独立危险因素。Logistic回归分析的详细结果见表2。

2.3 生存分析

表2 与NSCLC患者远处转移相关的危险因素((n=41452)

为更好了解远处转移与随访时间的关系，我们进一步分析了每个远处转移对患者生存的影响。Kaplan-meier图显示有骨转移的非小细胞肺癌患者的CSS和OS生存率最低，但其差异无统计学意义(P＞0.05)。因此，每一次远处转移都可能影响非小细胞肺癌患者的生存率。CSS和OS的存活曲线如图1(Figure 1A 和Figure 1B)所示。

图1 Kaplan-meier对每个远处转移的CSS和OS的估计

仅有一处转移的CSS；(B)仅有一处转移的OS：

2.4 诺模图构建

使用单因素方差分析筛选危险因素，所这些因素进入多因素logistic回归分析。逐步去除变量后，年龄、手术、性别、肿瘤分级、组织类型、T、N分期、化疗仍是骨转移的重要预测因素。训练队列中的所有独立预测因子都被纳入诺模图结构(图2)。将每个变量的得分相加，便可算出患者的骨转移概率。详见图2。

图2 诺模图

2.5 诺模图验证

校准曲线显示，在训练队列和验证队列中对骨转移的预测和验证之间一致性较好(figure 3A、figure 3B)。此外，我们还建立了骨转移预测能力的ROC模型(figure 4A、figure 4B)。

3 讨论

远处转移是非小细胞肺癌患者最常见的临床症状，一旦有远处转移，则预示着患者的预后严重不佳[7-10]。骨转移是最常见的远处转移部位，目前临床针对转移性非小细胞肺癌的主要治疗为放化疗等综合治疗为主[11-14]，但其在提高生存率方面收效不甚理想，故及时准确的识别是否有远处转移及影响远处转移的危险因素尤为重要，它可为临床医师提供理论估计，利于其做出正确、具有先见性的临床决断。但目前常规的检查对微小的转移敏感性和特异性不高，活检也增加了肺癌远处转移的风险[15-16]，故目前急切需要一种非侵入性的方法来预测非小细胞肺癌患者远处转移的概率，来评估其预后。

研究表明[17-20]，有无吸烟史、是否有放疗、化疗、白细胞计数、性别、年龄、TNM分期、淋巴结转移情况等均为非小细胞肺癌预后的独立影响因素。SEER数据库作为美国权威的癌症统计数据库，记录了上百万名美国恶性肿瘤患者的发病率、患病率等患病情况，且定期更新发布，具有样本量大，统计学效能强，高临床参考价值等优点。本研究主要从SEER数据库中提取非小细胞肺癌患者的一般临床资料，对其进行相关的统计学分析。本研究发现，非小细胞肺癌患者远处转移的危险因素黑人、女性、其他组织学类型II-IV级、TII-IV期、N1-3期、肿瘤大小高于2.0cm者发生远处转移的危险因素较高，高分级、TI-IV期、N1-3期是非小细胞肺癌远处转移的独立危险因素。骨转移是最常见的非小细胞肺癌远处转移。

诺模图显示，随着肿瘤的分级，骨转移的标志由高分化变为低分化，之前的研究表明，肿瘤的分级越差，其预后相对越差。诺模图作为现代循证医学决策的重要组成部分，深刻的影响着临床医师及患者的决策，本研究建立了预测非小细胞肺癌患者骨转移的诺模图，在训练和验证队列中证明了其具有相对较高的C指数和AUC值的临床可靠的判别数据，校准图表明，诺模图的预测概率与观察到的骨转移率有较好的对应关系。此诺模图可用来估计不同患者个体的骨转移率，用来指导临床医师进行预见性的采取防止远处转移的危险因素控制。但本研究也有一定局限性，如用来构建诺模图的变量仅代表部分临床病理特征，目前较重要的一些肿瘤标记物未能纳入其中，需要后续进行改进。