中西医结合治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的临床疗效

向兴刚，依马木·依达依吐拉，周益凡，林 琳

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的脑卒中，占所有脑卒中的5%～10%，SAH分为外伤性和非外伤性，颅内动脉瘤是非外伤性SAH常见的病因，约占85%。SAH主要临床表现为突发的迅速达到顶峰的剧烈霹雳样头痛，常伴有恶心、呕吐、颈部僵硬、短暂意识丧失[1]。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是神经外科的急危重症之一[2]，具有高致死率、高致残率，aSAH发生后早期脑损伤的治疗是关键。本研究观察中西医结合治疗aSAH后早期脑损伤的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月—2019年6月新疆医科大学附属中医医院神经外科诊治的急性期aSAH病人72例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各36例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参照1996年国家中医药管理局脑病急症科研组制定的《中风病诊断与疗效评定标准》[3]，属肝阳暴亢、风火上扰证，主症：突发头痛、头晕，面红目赤，口苦咽干，颈项强直，心烦易怒，或半身不遂；次症：口舌歪斜，言语謇涩，偏身麻木，尿赤便

干。舌红或红绛，苔薄黄，脉弦有力。符合主症中两项以上可确诊，主症具备一项，次症具备两项加之舌苔脉象也可确诊。

1.2.2 西医诊断标准[4]急性起病，病人剧烈、呈爆炸样并立刻达到最重程度头痛；伴有恶心、呕吐、颈项强直、畏光、短暂性意识丧失或局灶性神经功能障碍(如颅神经麻痹症状)、癫痫发作；头颅CT平扫提示鞍上池或环池积血并向周围蛛网膜下腔弥散，有时伴有脑内血肿，头颅CT血管造影(CTA)或脑血管造影提示颅内动脉瘤。

1.3 纳入标准 所有病人均经头颅CT平扫结合CTA/脑血管造影确诊为aSAH，且符合中医、西医诊断标准；年龄18～75岁，性别不限；首次发病或既往有中风病史但无后遗症，起病48 h内接受颅动脉瘤血管内介入栓塞治疗；病人对本研究使用药物无过敏或耐药性；Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅴ级、改良Fisher分级0～Ⅳ级；病人或家属同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 年龄<18岁，或>75岁；由于高血压、各种血液病、淀粉样变血管病、脑动脉炎、脑底异常血管网、脑肿瘤等导致脑出血；妊娠或哺乳期妇女；合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病病人；有脑卒中史且遗留神经功能缺失；过敏体质或对中药成分过敏。

1.5 治疗方法 所有病人发病48 h内行脑血管造影术，并由同一术者行血管内介入栓塞术。对照组给予西医基础治疗，监测生命体征、意识、瞳孔、四肢肌力变化，保持病人绝对卧床，控制血压[收缩压<140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]，预防脑血管痉挛，适当补液、扩容、镇静、镇痛、通便治疗。治疗组在对照组基础上加服熄风解痉汤，治则：镇肝熄风、滋阴潜阳，组方：生龙骨30 g，生牡蛎30 g，代赭石(先煎)20 g，龟板(先煎)15 g，白芍15 g，玄参 15 g，天冬15 g，牛膝30 g，川楝子9 g，茵陈9 g，麦芽13 g，天麻10 g，川芎10 g，甘草9 g。随症加减：夹痰热者，加天竺黄、竹沥，以清热化痰；心烦失眠者，加黄连、栀子、夜交藤、珍珠母，以清热除烦、安神定志；头痛重者，加生石决明、夏枯草，以平肝清热；烦躁者，加石菖蒲、远志，以宁神定志；血瘀明显者，加桃仁、红花、牡丹皮，以活血化瘀。采用自动煎药机煎药，每剂煎两次，加水1 000 mL，煮沸约20 min后滤出药液约400 mL，冷却后密封包装，每日1剂，分早晚两次温服，治疗2周。

1.6 观察指标

1.6.1 平均血流速度(mean cerebral blood flow velocity，MBF) 发病第1天、第3天、第7天、第14天行经颅多普勒超声(transcranial doppler，TCD)测定MBF。采用德国DWL公司生产的TCD诊断仪，以2 MHz探头经颞窗探测大脑中动脉，探测深度38～62 mm，记录最快收缩/舒张血流速度，计算MBF，MBF>120 cm/s定义为TCD诊断血管痉挛[5-6]。

1.6.2 生化指标 发病第1天、第3天、第7天测定血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、神经特异性烯醇酶(NSE)、细胞内黏附分子-1(ICAM-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)、神经肽Y(NPY)水平。

1.6.3 中医证候积分 治疗前、治疗2周后评定中医证候积分，主要包括头痛、头晕、颈项强直、半身不遂、苔黄、便干，每项指标评分为4分，评分越高提示症状越重。

1.6.4 改良Rankin量表(mRS)评分 发病第2周、第4周评定两组mRS评分。

2 结 果

2.1 两组大脑中动脉MBF比较 发病第3天、第7天、第14天，治疗组大脑中动脉MBF均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组大脑中动脉MBF比较(±s) 单位：cm/s

2.2 两组NO、ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β和NPY水平比较 发病第3天、第7天，治疗组血清NO均高于对照组，治疗组血清ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β、NPY低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NO、ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β和NPY水平比较(±s)

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 与治疗前比较，治疗后两组中医证候积分均降低，且治疗组低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.4 两组治疗前后mRS评分比较 发病第2周、第4周，治疗组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表5。

表5 两组mRS评分比较(±s) 单位：分

3 讨 论

aSAH是神经科常见的急危重症，相关流行病学研究显示，首次颅内动脉瘤破裂死亡率为30%～50%，aSAH平均病死率为27%～44%。aSAH发病后对破裂的动脉瘤进行有效干预，但SAH后并发症是导致病人康复痊愈的“绊脚石”。有学者提出aSAH后早期脑损伤这一观点，即颅内动脉瘤破裂出血后72 h出现直接性全脑损害[7]。目前认为，导致早期脑损伤因素包括动脉瘤破裂对脑组织机械性损伤、高颅内压、低灌注、脑血流量降低、急性期血管病变等，引起神经细胞凋亡、坏死，血脑屏障破坏与脑水肿、氧化应激及炎症反应等[8]。

生理状态下，维持正常的血管张力需内皮源性收缩因子(EDCF)和内皮源性舒张因子(EDRF)。NO作为一种血管内皮源性舒张因子，通过活化鸟苷酸环化酶途径激活血管平滑肌细胞内钙泵使游离钙离子进入细胞，进而发挥舒张血管功能。ET-1通过局部信号传导而产生强烈收缩血管作用，其脑脊液含量变化与脑血管痉挛发生呈正比。aSAH早期血清NO与ET-1水平发生显著变化，导致脑血管舒缩功能失调，引起血管内皮细胞损伤，脑血管痉挛，导致脑损伤[9-10]。NSE属于烯醇化酶的同工酶之一，一般存在于神经内分泌细胞质或神经元细胞中，极少量存在脑脊液和血液中。神经细胞病变或受到某种刺激时，如水肿、缺血、脑损伤等，NSE可由病变或遭受破坏的细胞分泌至脑脊液，透过血脑屏障进入血液和机体外周血管，脑损伤越重，NSE水平越高[11]。有研究显示，炎症反应在aSAH后脑血管痉挛发病中发挥重要作用，aSAH可增加ICAM-1表达，介导内皮细胞和白细胞黏附，促使局部脑组织中白细胞浸润，导致脑组织损害，血清ICAM-1水平与脑血管痉挛程度呈正比[12]。脑血管痉挛激活血管局部炎性因子，释放IL-1β等细胞因子，刺激产生C反应蛋白，这些炎性因子与其他炎性代谢产物共同激活白细胞，浸润动脉内皮细胞，促使巨噬细胞、粒细胞等聚集，损伤血管并导致脑损伤。血浆NPY是一种强烈缩血管因子，不仅引起血管收缩，增加血管阻力，并且增强血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素及加压素等其他缩血管介质的缩血管作用，血管平滑肌持续收缩引起血栓形成及组织缺血，急性脑卒中病人因交感神经激活，去甲肾上腺素及血浆NPY同时释放，NPY大幅升高，相关研究指出，血浆NPY含量与脑卒中后脑损伤的严重程度呈正比[13]。

aSAH属中医学“中风病”范畴，主要病因是“风”“火”“痰”“瘀”“虚”，一定条件下可相互作用、相互影响，引起肝风内动、气血逆乱、阴阳失调，从而导致血溢脉外。张仲景《金匮要略》将“中风”进行命名和阐述。“夫风之为病，当半身不遂，或但臂不遂者，此为痹，脉微而数，中风使然”；《素问》曰：“年四十而阴气自半也”。中老年人多肝肾亏虚，气血不足，肝阳偏亢，阳亢则气机逆乱，血随气升，气血上逆，突发中风。该病的主要发病机制是肝肾阴虚，水不涵木，阴阳失调，阴虚阳亢，肝阳风动上扰，而肝肾阴虚，耗伤精血，新血不生，瘀血阻窍。肝阳暴亢、肝阳化风伴有肾阴亏虚是aSAH发生、发展的根本因素，在西医治疗aSAH基础上加服熄风解痉汤(加减)，方中代赭石镇肝降逆，合牛膝以引气血下行，急则治标；生龙骨、生牡蛎、龟板、白芍、天麻以镇肝熄风、滋阴潜阳；玄参、天冬下行肾经以滋阴清热，合龟板、白芍以滋水涵木、滋阴以柔肝，川楝子、茵陈、麦芽、川芎以清泄肝热、疏肝理气、祛瘀止痛，甘草以调和全方；诸药合用，可发挥镇肝熄风、滋阴潜阳之功效[14]。本研究结果显示，与治疗前比较，治疗2周后两组头痛、头晕、颈项强直、半身不遂症状明显好转或消失，苔黄、黄腻明显变淡或转为薄白苔、大便干转为大便顺畅、软便，中医证候积分均下降(P<0.05)；治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。发病第3天、第7天、第14天治疗组MBF低于对照组(P<0.05)；发病第3天、第7天、治疗组血清NO高于对照组，血清ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β、NPY低于对照组(P<0.05)；发病第2周、第4周治疗组mRS评分低于对照组(P<0.05)。

综上所述，中西医结合治疗aSAH能有效改善病人脑血流，平衡脑灌注，改善脑血管内皮细胞功能，减轻神经细胞损伤程度，抑制机体炎症反应，下调中医证候积分，有效降低aSAH病人早期脑损伤，提高生活质量，改善预后。本研究存在的不足：样本量有限、随访时间短、单中心研究的局限性，结果可能存在偏倚。因此，需开展多中心、随机、双盲研究，积累更多的循证医学依据，充分发挥中医药治疗特色优势，以系统性、综合性治疗aSAH后早期脑损伤。