丁苯酞序贯治疗急性脑梗死伴非痴呆型认知功能障碍的临床疗效

张 波，叶 丛

据统计，世界范围内60岁及以上人群中脑卒中居死因第二位[1]，其中缺血性脑卒中约占85%[2]。血管性认知功能障碍是由脑卒中引发的，从轻度认知损害到痴呆的一系列综合征，包括非痴呆型认知功能障碍、血管性痴呆和混合性痴呆，其中非痴呆型认知功能障碍症状较轻，可发生逆转，进而受到人们广泛关注[3]。急性脑梗死病人可发生不同程度的认知功能障碍[4]。本研究观察丁苯酞序贯治疗急性脑梗死伴非痴呆型认知功能障碍的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年12月我院接受治疗的急性脑梗死病人90例。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]制定的诊断标准，且经头颅CT或MRI证实；年龄≤75岁，首次发病，发病到入院时间<72 h，未接受溶栓和营养神经治疗；合并认知功能损害，未达到痴呆的诊断标准，临床痴呆评定量表(CDR)0.5分，认知损害由血管因素引起；轻度、中度脑卒中，病人无失语、意识障碍可配合研究；病人签署知情同意书，且经医院医学伦理委员会审查同意。排除标准：有失语或意识障碍不能配合或依从性差；存在明显认知功能障碍；合并心、肝、肾等重要脏器严重病变或感染；恶性肿瘤；严重精神异常；既往有脑血管病史。应用简单随机方法分为对照组和观察组，各45例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 入院后对照组给予常规急性脑梗死治疗，包括抗血小板聚集、调脂、降压、降糖、活血化瘀等。观察组在对照组基础上联合丁苯酞序贯治疗：丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20100041)静脉输注，时间>50 min，每日2次，用药间隔时间≥6 h，持续治疗10～14 d后改为丁苯酞胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20050299)0.2 g口服，每日3次，累计疗程满3个月。

1.3 观察指标 观察两组神经功能缺损程度、日常生活活动能力、认知功能障碍评分、血清C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素-C(cystin-C，Cys-C)及不良反应等。

1.3.1 神经功能缺损程度和日常生活活动能力 于治疗前后应用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分评定病人神经功能缺损程度；应用改良Rankin量表(mRS)、日常生活活动能力量表(ADL)评定病人日常生活活动能力。

1.3.2 认知功能障碍评分 简易智力状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分由两名医师完成，若病人受教育时间为4～9年加2分，10～12年加1分，所有病人MMSE评分21～26分，MoCA评分21～25分。

1.3.3 血清CRP、Hcy、Cys-C测定 抽取清晨空腹静脉血3 mL，肝素抗凝，离心分离血清，试剂购自德赛诊断系统(上海)有限公司，应用酶联免疫吸附测定(ELISA)CRP水平，正常值为0.068～8.200 mg/L；应用颗粒增强型免疫投射比浊法测定Cys-C，正常值为0.59～1.03 mg/L；应用循环酶法检测Hcy，正常值<15 μmol/L。

1.3.4 不良反应 观察两组不良反应发生情况，包括恶心、失眠、腹部不适、皮疹。

2 结 果

2.1 两组治疗前后NIHSS、mRS及ADL评分比较 治疗后，两组NIHSS、mRS较治疗前降低，ADL评分较治疗前升高，且观察组改善程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS、mRS及ADL评分比较(±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后MMSE及MoCA评分比较 治疗后，两组MMSE及MoCA评分均升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后MMSE及MoCA评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后Hcy、Cys-C和CRP比较 治疗后，两组血清Hcy、Cys-C和CRP水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后Hcy、Cys-C和CRP比较(±s)

2.4 安全性评价 治疗期间，两组均无严重不良反应发生，仅出现轻度不良症状，未特殊处理，可自行消退。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

急性脑梗死是常见的脑血管疾病，以高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率为特点，受到人们广泛关注。有研究显示，60%以上的急性脑梗死病人合并不同程度的认知功能障碍，甚至部分发展为痴呆，严重影响生活质量，给家庭及社会带来沉重负担[6]。一项以社区人群为基础的横断面研究，共纳入599例脑卒中病人，结果显示：脑卒中后认知功能障碍发病率为80.97%，其中非痴呆型认知障碍病人为48.91%，痴呆病人为32.05%[7]。非痴呆型血管性认知障碍病人由于临床症状较轻，未严重影响日常生活，具有较大的隐匿性，该阶段是防治脑卒中后痴呆的最佳时期[8]，受到人们较多关注。脑血流量下降导致缺血缺氧引起脑组织能量代谢障碍，抑制蛋白合成，神经细胞损伤是引发非痴呆型血管性认知功能障碍的主要病理生理学基础[9]。

本研究结果显示，两组治疗后均可降低NIHSS、mRS评分，提高ADL、MMSE及MoCA评分，且观察组治疗后神经功能缺损及认知功能改善程度均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与相关研究[10-12]结果一致。多项研究表明，急性脑梗死合并认知障碍病人血清Hcy、Cys-C和CRP水平均升高[13-15]。高Hcy血症通过过氧化物酶直接损伤血管内皮细胞及产生氧自由基增加等影响动脉血管弹性和结构，导致血压升高，增加血管壁后负荷；Hcy可诱导平滑肌细胞增殖，缩短血小板存活期，增加血小板黏附力和聚集力，增强凝血功能，高水平Hcy可促进颈动脉管壁内脂质沉积，泡沫细胞增加，糖蛋白分子纤维结构改变，促进动脉粥样硬化形成[16]，加重缺血缺氧进而引起认知功能障碍。Cys-C和CRP均属于炎症标记物，两者均参与炎症反应，导致内皮细胞损伤，改变血小板功能，从而促进动脉粥样硬化[17]，引起脑组织缺血缺氧，诱发认知功能障碍。本研究结果显示，两组治疗后血清Hcy、Cys-C和CRP水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与相关研究[11，18]一致。

丁苯酞是一类新型药物，是从芹菜籽中分离得到，其活性成分是消旋-3-正丁基苯酞(NBP)[19]，该成分可作用于急性脑梗死多个病理环节。丁苯酞可抗血小板聚集、保护血管内皮完整性、解除微血管痉挛、增加脑灌注和重构缺血区微循环、促进新生血管生成、增加脑血容量、改善病人脑灌注功能，保护缺血半暗带、缩小梗死面积[20-22]。丁苯酞通过保护细胞线粒体功能、改善局部脑组织能量代谢等途径修复病人缺血区域神经功能损伤，从而达到改善神经功能及认知功能的目的[23]。丁苯酞可调节线粒体功能，刺激血管内皮一氧化氮合成酶和前列环素表达，提高一氧化氮和前列环素E2水平，抑制钙离子内流，减少谷氨酸和花生四烯酸含量，抑制氧自由基生成等[24]，减轻神经细胞损伤，促进认知功能恢复。丁苯酞可降低抗氧化酶活性，减轻缺血再灌注时微循环障碍，并减轻局部脑细胞炎症反应，从而保护病人脑细胞，减少细胞凋亡[25]，最终有效提高认知功能。

综上所述，丁苯酞治疗急性脑梗死合并非痴呆型认知障碍疗效显著，可减轻病人神经功能缺失，提高生活质量，并改善认知功能，且不良反应较少。