血管球瘤15例临床病理分析

卢昌佩 杨庆华 喻 标 王润超 步青云 景海霞

湖北医药学院附属太和医院皮肤科，湖北十堰，442000

血管球瘤又称球状血管瘤，是一种较为罕见的良性血管球性或神经肌肉动脉性肿瘤。占手部肿瘤的1%～5%，软组织肿瘤中占比低于2%[1,2],临床表现通常为甲下单发的蓝紫色结节，女性多见，其他部位如头、颈、胃、肺、舌、结肠，膀胱和尾骨也有报道，根据典型的临床三联征：发作性疼痛、剧烈触痛、冷诱发剧痛可初步考虑该疾病，但仍需组织病理学确诊，今为进一步探讨该病的临床表现及组织病理学特征，对本科收治的15例血管球瘤患者进行回顾性分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 2011-2020年经临床及组织病理学确诊为血管球瘤的患者15例，男7例，女8例；年龄11～63岁，平均38岁，甲下5例，指腹2例，上肢3例，大腿内侧2例，肩膀处1例，腰部1例，膝外侧1例；均出现不同程度疼痛(自发性疼痛、局限性触痛、受寒痛等)，其中发生甲下部位的5例患者对冷刺激更加敏感,体征均表现为皮下红蓝色小结节(表1)。

1.2 病理学资料

1.2.1 肉眼观 15例肿瘤均为圆形、椭圆形或不规则形的实性肿物，直径0.2～1 cm，11例有包膜，4例未见包膜，界限较清楚，切面呈蓝紫、淡红，质地脆软(图1)。

1.2.2 镜检 本次纳入标本分为4种血管球瘤亚型:(1)经典型:瘤细胞为较为规则的圆形或卵圆形，界限清楚，血管球细胞围绕在周围血管，结构类似于上皮样肿瘤，部分可见散在围绕在肿瘤细胞的胶原纤维(图2a)；(2)球血管瘤型:血管管腔较大，似海绵状血管瘤，血管壁周围围绕大量瘤细胞，间质可见肥大细胞、淋巴细胞浸润(图2b)；(3)球血管肌瘤型:可见血管球细胞、成熟的平滑肌细胞及肿瘤细胞与平滑肌细胞过渡混杂(图2c)；(4)黏液样型血管球瘤:肿瘤间质明显水肿、可见疏松的黏液样组织，血管球瘤细胞呈巢状散布其中，似混合型汗腺瘤(图2d)。本组15例中，经典型2例，黏液型4例，球血管瘤型8例，球血管肌瘤型1例。多发性皮损、指尖突出性皮损临床较为少见，病理见图2e～2g。

表1 15例血管球瘤患者临床病理基本特征

图1 1a:经典甲下型结节；1b:指尖皮下结节;1c:肘部半球形损害;1d:膝外侧多发斑疹样损害

2a:经典型(HE,×100);2b:球血管瘤(HE,×100);2c:球血管肌瘤(HE×100);2d:黏液型(HE,×100);2e:多发斑疹样损害(HE,×40);2f:多发斑疹样损害(HE,×100);2g:指尖皮下结节(HE,×100)

3a:CD31染色管腔阳性;3b:SMA染色阳性;3c:CD34 染色阳性

1.2.3 免疫组织化学 2例CD31染色管腔阳性，15例肿瘤细胞SMA、CD34 均阳性，S-100、EMA、CK均阴性(图3)。

1.3 治疗及预后 本组15例无明确恶性依据，予手术治疗，其中5例甲下肿瘤，拔甲后切除肿瘤，术后随访3个月，未诉肿块及疼痛复发，活动、感觉无异常。

3 讨论

1812年Wool首次用“痛性皮下结节”来描述该症状，1924年Masson第一次将其命名为血管球瘤。该病变可发生于任何年龄，平均年龄为25岁[3，4]。血管球瘤的发病无明显性别差异，主要位于四肢末端，尤其是甲下、手、腕和足，其中甲下占25%，同时甲下者女性多见[3，4]，其他部位如鼻腔、肺、肾、胰腺、卵巢、神经、唇部等较为罕见[5]；在我们的研究中，男女比例基本相同，四肢末端的占60%，与以往数据相比无差异，位于甲下的患者占33%，推测可能与甲下症状更加明显，从而就诊率高有关；纳入的5例甲下血管球瘤患者均为女性，进一步验证了甲下女性好发的流行病学数据，并未发现肺、胃、唇等部位的病例。

血管球瘤临床表现大多为单发红蓝色结节，直径通常<1 cm。本组病例仅1例为多发，占比仅为7%，略低于WHO(2002)[6]软组织肿瘤分类中描述的近10%病例为多发，推测可能由于多发较为罕见，临床医生认识不足，存在漏诊可能。皮疹颜色大多为红蓝色，仅有1例呈半球形透明样结节改变的血管球瘤患者(图1c)，1例下肢呈多发斑疹样改变的病例(图1d)，1例指尖皮下结节也较为少见，既往报道极其罕见，临床上也极易误诊，需要临床医师提高警惕(图1b)。诉疼痛的患者在以往其他报道中的占比70%～100%，本研究中诉疼痛的比例高达89%，从而进一步支持了先前报道的结果[7]。在临床症状典型三联征中，针刺样疼痛和寒冷不耐受在本组患者中同样是最具特征的主诉，可以作为诊断该病的线索。

数据表明血管球瘤平均诊断延迟为2～11年[8]，极大的影响了患者的生活质量[9]。当甲下或四肢等部位出现皮下结节或暗红色丘疹，同时伴随典型的间歇性剧痛、压痛和冷敏感，此时可进一步行Love和Hildreth测试，如果呈阳性，则高度怀疑血管球瘤。有作者指出，冷敏感试验的特异性、敏感性和准确性最高，约为100%，其次是Love试验，敏感性和准确性分别为100%和78%，Hildreth试验敏感性、特异性和准确性分别为71.4%、100%和78%[10]，故临床上建议将这三种检查结合起来，以提高诊断的准确性。常用的影像学检查包括X射线、超声波及磁共振成像(MRI)，超声波因成本低，特异性及敏感性优于MRI，故可作为首选[11]。但确诊仍需依靠组织病理检查及免疫组化。

组织病理学上大多数的血管球瘤境界清楚，依据血管球细胞、血管、平滑肌及黏液背景可分为：①经典型：在所有类型中占75%，主要以大片球细胞围绕毛细血管生长，呈巢、片状排列，周围可呈玻璃样变或黏液样的球瘤细胞；②球血管瘤：主要含有血管成分，占所有病例的20%，似海绵状血管瘤，瘤细胞成丛状聚集于血管壁；③球血管肌瘤：约占10% ，主要由血管结构和平滑肌组成；④黏液样型：此型黏液样变明显，可伴水肿；⑤嗜酸细胞型[6]。在我们的研究中，经典型仅有2例，占比13%，而球血管瘤型占比为53%，该统计结果与以往数据差异较大，查阅国内有关血管球瘤的近几年数据，经典型占比在50%～84%，而球血管瘤型占比为6%～33%，大致符合上述占比，但与“利弗皮肤组织病理学”(2019年第一版)和“麦基皮肤组织病理学与临床的联系”第四版中，球血管瘤占60%这一数据差异较大，推测可能存在人种差异，本文研究对象均为亚洲人，球血管瘤占比为53%，与国内相关数据差异较大，推测可能与样本量较小有关，后期需要更大规模样本量来验证；并未发现部位与血管球瘤组织病理分型间的关联。

单发与多发血管球瘤的区别在于，单发血管球瘤常有纤维性结缔组织包膜，肿瘤细胞间含有大量微小的血管腔，其周围包绕着大量血管球细胞，血管腔较多发性血管球瘤更小，血管壁的血管球细胞层数多于多发性血管球，多发性血管球瘤无髓鞘，神经纤维极少或缺如。本文单发血管球瘤中有3例无纤维结缔组织包绕，5例镜下细胞呈多形性，仅1例黏液样型血管球瘤患者可见核分裂象，需要注意的是，当出现核异型性时，需要警惕恶性血管球瘤。恶性血管球瘤临床上十分罕见，故诊断需慎重。目前WHO对其定义为：①肿瘤部位深，直径>2 cm;②有非典型核分裂象;③中～高度核级(核异型性)，核分裂象≥5个/50HPF，如果仅细胞有明显核异型性而无其他恶性指征，可诊断为伴异型细胞核的血管球瘤；如果仅体积较大、部位深在，或仅核分裂象丰富但位置表浅，则可诊断为恶性潜能未定的血管球瘤。血管肉瘤具有局部侵袭性，但很少转移[12]。

血管球瘤的免疫表型存在一定的变异，但常表达SMA、Vimentin及IV型胶原，偶尔可表达CD34，而Desmin、CD31、S-100表达一般呈阴性[13]。SMA为平滑肌肌动蛋白，广泛存在于平滑肌细胞;Vimentin为波形蛋白，是正常间叶源性细胞及肿瘤的敏感性标记物，EMA为一种跨膜糖蛋白，广泛分布于上皮细胞及其来源的肿瘤;SMA、Vimentin表达阳性及EMA表达阴性提示该肿瘤来源于间叶组织且含有平滑肌细胞[12，14]，CD34表达阳性提示该肿瘤含有血管内皮细胞[15], S-100主要表达于中枢和外周神经胶质细胞[16]。本组SMA、CD34均阳性，而S-100、EMA、CK等均为阴性。与文献报道相一致，也进一步证明其属于平滑肌肿瘤范畴。同样，需要与汗孔瘤鉴别，后者好发于足底或足侧缘，亦可发生于手部、面部、躯干等部位，常呈半球形丘疹、结节或斑块。镜下无瘤细胞围绕血管,呈明显“血管外皮瘤”样结构，免疫组化可部分管腔上皮膜抗原(EMA)和癌胚抗原(CEA)表达阳性[17，18]；而神经内分泌肿瘤细胞排列呈实性巢片状，常由纤维血管间质分隔，细胞异型性较血管球瘤细胞要大，核染色质相对较粗、深染，胞质稀少、淡染，免疫组化神经内分泌标记阳性，但不表达SMA。

总之，血管球瘤临床上误诊及漏诊率高，早期诊断需要依靠临床症状、组织形态及免疫组化结果综合判断，完整的手术切除是治疗的最佳选择[19]。