中国肝细胞癌和肝内胆管细胞癌临床诊疗情况比较研究

安澜 冉显会 郑荣寿 陈茹 王少明 孙可欣 雷林 曾红梅 魏文强 张敏 张思维

原发性肝癌是严重危害我国居民健康的主要癌症之一，居我国癌症发病第4位，癌症死亡第2位［1］。根据病理组织分型，原发性肝癌主要分为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型细胞癌［2］。HCC是由肝脏上皮细胞发生的恶性肿瘤，是原发性肝癌最常见的病理类型。ICC是起源于二级胆管末梢肝内小胆管或末梢胆管上皮的恶性肿瘤，是原发性肝癌第二大常见病理类型。近年来研究发现，尽管两者同属于原发性肝癌，但在发病机制、流行病学、临床诊疗以及预后等方面均有很大差异［3］。然而，目前国内关于不同病理类型肝癌的研究资料有限，既往研究也多以单中心、小样本分析为主［4⁃6］。本研究开展以医院为基础的多中心回顾性研究，分析我国12个省份33家医院2016—2017年HCC和ICC的临床诊疗特征，为制定有效的防控措施提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016—2017年全国12个省市的33家医院（三级医院20家、二级医院12家）中首次诊断及治疗的HCC和ICC本地户籍患者为研究对象。排除多原发癌或转移癌患者、已在外院治疗的患者、病理类型未知的患者以及非2016—2017年确诊病例，最终纳入3 258例。

1.2 资料搜集

本研究采用标准化数据采集清单从医院电子病历系统提取、摘录病例信息，包括性别、年龄、身高、体重等基本信息，吸烟史、饮酒史、肝脏相关疾病史（包括肝炎病毒感染情况，如甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝以及肝部病变情况，如肝硬化、脂肪肝等）、癌症家族史（三代以内直系亲属是否患癌及具体患癌名称）等危险因素，分期、甲胎蛋白（alpha⁃fetoprotein，AFP）检测值等临床诊断资料以及手术、化疗、放疗等治疗情况。病理类型分类依据世界卫生组织最新发布的肝癌组织学分类标准［7］。城乡分类依据国家统计局中城乡划分代码编制规则［8］。分期指诊断时分期，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第7版TNM分期标准，将患者病理分期和临床分期信息分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期；有病理分期者使用病理分期，无病理分期则使用临床分期，两者都没有视为分期信息缺失。其中Ⅰ期和Ⅱ期归为早期组，Ⅲ期和Ⅳ期归为晚期组。

1.3 质量控制

数据采集前，项目组选定有医学背景的调查员并统一培训，以确保收集过程与研究方案一致性。数据采集过程中，质量控制员对数据收集实时监察。数据采集后，研究人员通过原始病案资料抽查病例，保证病案资料收集的完整性和准确性。对部分缺失的核心变量数据通过手工收集方式进行病例补查。

1.4 统计学方法

采用EpiData 3.1软件对数据进行平行双录入，采用SAS 9.4软件进行数据整理与统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCC与ICC患者的一般人口学特征比较

3 258例肝癌患者中，男性2 671例（81.98%），女性587例（18.02%）；城市患者2 223例（69.99%），农村患者953例（30.01%）；HCC患者2 928例（89.87%），ICC患者330例（10.13%）。HCC和ICC患者的平均发病年龄分别为（56.44±11.65）岁和（61.20±10.92）岁。两类肝癌患者中，男性患者例数均多于女性。其中HCC的男女构成比为5.3∶1；ICC男女构成相对较低，为1.7∶1，见图1。分地区比较，两类肝癌均表现为城市患者例数多于农村。分年龄组比较，HCC年龄构成中＜50岁组、50～59岁组和60～69岁组的构成比均约占30%，≥70岁组构成比最低；ICC年龄构成中＜50岁组构成比（14.55%）最低，60～69岁组构成比（39.39%）最高，差异有统计学意义（P＜0.0001）。97.06%的肝癌患者婚姻状况为已婚。在医保类型方面，两种肝癌医保类型构成差异有统计学意义（P＜0.0001），其中HCC患者新农合较多，占比为37.57%；ICC患者城镇居民医保较多，占比为34.11%，见表1。

图1 不同性别中HCC和ICC患者的分布Fig.1 Distribution of patients with HCC and ICC by sex

表1 HCC和ICC患者的一般人口学特征比较Tab.1 Comparison of socio‐demographics characteristics in patients with HCC and ICC

2.2 HCC和ICC患者的危险因素比较

HCC和ICC患者的吸烟史、饮酒史、肝疾病史比例存在显著差异。HCC患者中有吸烟史者比例高于ICC患者（43.64%vs33.44%，P=0.0004）；其中HCC和ICC男性患者中有吸烟史者比例分别为47.95%和51.22%，女性患者中有吸烟史者比例分别为11.94%和3.33%。HCC患者中有饮酒史者比例高于ICC患者（31.14%vs22.15%，P=0.0008）；其中HCC和ICC男性患者中有饮酒史者比例分别为35.16%和33.17%，女性患者中有饮酒史者比例分别为9.68%和3.33%。HCC患者中有肝疾病史的比例高于ICC患者（67.74%vs34.16%，P＜0.0001），其中HCC和ICC患者中乙型肝炎病毒携带者比例分别为79.37%和64.55%，见表2。

表2 HCC和ICC患者的危险因素比较Tab.2 Comparison of risk factors in patients with HCC and ICC

2.3 HCC与ICC患者的临床诊断特征比较

HCC和ICC首次诊断分期分布存在差异（P＜0.0001），其中HCC患者首次诊断为早期和晚期的构成比分别为44.10%和55.90%；ICC首次诊断分期以晚期为主，早期和晚期构成比分别为17.01%、82.99%。HCC的AFP阳性率高于ICC，差异有统计学意义（54.65%vs15.75%，P＜0.0001），见表3。

表3 HCC和ICC患者的临床诊断特征比较Tab.3 Comparison of clinical diagnostic characteristics in patients with HCC and ICC

2.4 HCC与ICC患者的治疗情况比较

总体来看，HCC和ICC患者常用的治疗方式从高到低依次为手术、介入治疗、化疗、射频治疗、放疗和靶向治疗。HCC和ICC手术率分别为60.64%、45.31%，差异有统计学意义（P＜0.0001）；放疗率分别为2.48%、5.90%，差异也有统计学意义（P=0.0005）。HCC和ICC患者化疗率、靶向治疗率、介入治疗率和射频治疗率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 HCC和ICC患者的治疗情况比较Tab.4 Comparison of treatment in patients with HCC and ICC

3 讨论

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构的最新统计报告（GLOBOCAN 2020）结果，2020年全球肝癌新发病例和死亡病例分别为90.6万和83.0万，分别位居恶性肿瘤发病谱和死亡谱第6位和第3位［9］。中国是肝癌高发国家，2020年中国肝癌新发病例和因肝癌死亡病例数约占全球肝癌发病和死亡病例的45.3%和47.1%，肝癌已经成为影响我国人民健康的重大公共卫生问题之一。HCC和ICC是肝癌的主要病理类型。大量研究表明，两类肝癌在发病机制、流行病学、临床诊疗以及预后等方面均有很大差异。本研究通过收集全国多家医院的肝癌首诊病例，多角度对比分析HCC和ICC的临床诊疗特征，为肝癌的精准防控提供基础信息。

本研究结果显示，原发性肝癌中HCC所占比例显著高于ICC。尽管全球大多数国家/地区的肝癌均以HCC为主，但是不同国家/地区间两类肝癌的构成却存在差异［10］。本研究中HCC约占90%，ICC约占10%。两类肝癌构成也存在地区差异，可能与危险因素分布存在地区差异有关。以HCC为例，中国HCC的主要危险因素是乙型肝炎病毒感染和黄曲霉毒素暴露，而美国HCC的主要危险因素为丙型肝炎病毒感染［11］。但部分国家如泰国数据显示，ICC构成比（54%）高于HCC（46%）。在泰国，肝吸虫感染是ICC的主要致病因素，也是特定危险因素［12］。一项预测亚洲国家肝癌发病的研究显示，泰国HCC的发病率呈下降趋势，ICC发病率呈上升趋势，且此趋势将持续到2025年，ICC构成比例也将远超HCC［13］。而我国不同病理类型肝癌的流行病学趋势仍需以人群为基础的数据加以补充。

在性别分布上，本研究男性和女性肝癌患者中均呈现HCC构成高于ICC的特点，但两性间HCC和ICC的分布表现为女性中ICC的构成比更高，与国外研究结果一致［14］。我国人群为基础的肝癌发病数据显示，30岁之后肝癌发病率开始快速升高，80～84岁年龄组发病率达到高峰［1］。本研究也发现肝癌发病高峰年龄段为50～59岁和60～69岁，进一步分析发现HCC和ICC患者中老年人群（60岁以上）的构成比例分别达到40%和59%，提示中老年人是肝癌的高发人群，今后应重点关注其防控工作。

早期诊断对癌症患者选择治疗策略及其预后具有重要作用。首次诊断时分期越早，可接受的治疗方式越好，预后也更好［15］。人群为基础的研究表明中国2012—2015年肝癌5年相对生存率仅为12.1%，远低于合计癌症的5年相对生存率40.5%，属于预后较差的癌种［16］。因此，提高肝癌生存率是目前临床医生以及相关科研工作者的重点工作之一。然而本研究发现HCC和ICC患者首次诊断为晚期的比例显著高于早期，进一步分析发现ICC患者首次诊断分期较HCC患者分期更晚，首诊分期为Ⅳ期的比例高达71.13%，这也可能是ICC患者预后更差的重要原因，也提示推广肝癌筛查的必要性。筛查是肝癌二级预防的主要手段，通过筛查可以发现早期病变并进行早期干预，进而提高患者的根治性治愈率与生存率。对于HCC，目前临床指南推荐每隔6个月利用超声检查或联合AFP对高危人群进行筛查［17］。但是在临床实践中目前尚无统一的筛查方式和筛查周期［18］。此外，因患者自身因素、社会环境、医疗机构等多种因素限制，定期接受筛查的高危人群不到20%［19］。因此，优化肝癌筛查方式，推广肝癌筛查策略，提高肝癌患者早诊率应作为下一步的工作重点。

肝癌的治疗方式复杂多样，目前我国采用手术治疗和非手术治疗两类。本研究显示有病理诊断的患者中，HCC和ICC患者主要选择的治疗方式为手术、介入治疗和化疗。其中不同病理类型患者选择手术、放疗的比例存在差异，HCC患者选择手术的比例较高，而选择放疗的比例较少，这可能与HCC首诊分期较早，而ICC首诊分期较晚有关。而对于早期患者，我国主要采用手术切除和消融等根治性治疗为主；中晚期肝癌患者则主要采用局部治疗联合系统治疗的方式延长患者生存时间［20］。随着技术的进步，多学科综合治疗在延长肝癌患者生存时间中已取得显著成绩，但是如何提高肝癌患者根治率，以及如何做到个体化、精准化防治仍需进一步探索［21］。

综上所述，我国的HCC和ICC在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、疾病史、分期和AFP阳性比例等分布存在差异。HCC是肝癌最常见的病理类型，HCC和ICC首次诊断时分期以晚期为主，治疗方式主要包括手术、化疗和介入治疗。未来将收集肝癌患者的结局信息，进一步分析不同病理类型肝癌的预后以及影响预后的因素，为肝癌的精准防控提供科学的数据支撑。