疑诊IgG4相关性硬化性胆管炎伴血清IgG2升高1例报道

张 阳，李军祥，王林恒，王允亮，赵兴杰，刘豫玥

1.北京中医药大学，北京 100029； 2.北京中医药大学东方医院消化内科；3. 北京中医药大学东方医院病理科

IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)是IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)中胆道受累的表现，以胆管周围IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为主要特点，同时可伴血清IgG4水平升高。目前该病发病机制尚不明确，缺乏特异性临床表现，由于其常伴有局部组织或脏器的肿胀，难以与原发性、继发性硬化性胆管炎、胆道肿瘤等相鉴别，容易造成误诊、漏诊。尽管近年对该病认识有所提高，但仍未能形成针对IgG4-SC的诊断金标准。现报道1例疑诊IgG4-SC伴血清IgG2升高病例，并通过文献回顾，提高对本病的认识。

病例患者,男，76岁，主因“腹部疼痛伴皮肤黄染半个月余”于2018年2月9日就诊于我院。患者半个月前因全身皮肤黄染于北京某三甲医院行ERCP术，放置鼻胆管引流，引流不畅后行胆管支架置入术，术后患者出现腹部持续性疼痛，遂至我院急诊就诊。2月9日于我院内镜中心行胆管梗阻ERCP+EST+ERBD+ERPD术，术后转入住院病房，予禁食水，补液、抗感染、抑酸抑酶等治疗。患者既往冠心病病史30余年，否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认药食过敏及烟酒史。专科查体：全身皮肤及黏膜黄染，双巩膜黄染，胸壁未见蜘蛛痣，无肝掌，舟状腹，右上腹轻压痛，莫非氏征(+/-)，肝脾区叩痛(+)。入院后经治疗，病情稳定出院，并定期于我院门诊复查。

2018年6月29日患者因“身黄、目黄、小便黄加重伴身痒10余日”再次入院。考虑患者梗阻性黄疸反复发作，进一步完善相关检查，患者血清肿瘤标志物未见异常；上腹增强CT示：胆囊未见明确显示；肝门处软组织密度影，胆总管壁增厚，管腔狭窄，至十二指肠入口处截断，其远端十二指肠内钙化，胆管癌不能除外，肝内胆管扩张，胰管轻度扩张；两下肺纤维化。7月10日患者于我院内镜中心行ERCP+EST+nCLE+ENBD术，结论示：共聚焦未见肿瘤征象，考虑硬化性胆管炎可能性大(见图1～2)。术后细胞病理学回报：(肝外胆管)凝血块及少许柱状上皮碎片。(肝外胆管载玻片)柱状上皮黏膜腺体，部分呈乳头状、片状结构，少许细胞核深染、不规则(见图3)。7月24日于我院内镜中心行胃镜下鼻胆管改内支架术。后经营养支持、抗感染、抑酸抑酶等治疗，患者身黄、目黄、小便黄好转出院。

图1 胆管插管造影示：肝门部及肝外胆管管腔不规则狭窄，肝内胆管枯树枝样改变；图2 共聚焦未见肿瘤征象

2018年8月3日患者腹部疼痛加重，身黄、目黄、小便黄，周身乏力，间断发热，最高体温39 ℃，就诊于我院急诊，实验室检查：LIPA 373 U/L，B-AMYL 139 U/L，TBIL 208 μmol/L，Bc 90.7 μmol/L，WBC 5.27×109L-1，N% 90.5%；考虑“梗阻性黄疸 硬化性胆管炎可能 肝功能异常”，入院后行肝MRCP示：胆管支架术后，肝内胆道系统明显扩张，以左侧较为明显，左肾内小囊肿。考虑患者病情反复发作，感染加重，入院后完善深部真菌检查，患者痰涂片可见真菌孢子及假丝菌。后进一步完善胸部CT示：两肺纤维化。左肺下叶多发囊性病变，考虑淋巴管间质性肺炎不除外。左侧胸腔积液，两侧叶间积液(见图4)。经对症治疗后，患者病情仍未见明显好转。9月11日复查肝MRCP提示肝内胆管较前扩张明显(见图5)。后查血清自身免疫抗体提示IgG 17.9 g/L(参考范围7～16 g/L)。结合患者病史及血清IgG水平升高，考虑其IgG4-SC可能性大，遂进一步完善血清IgG亚型，外送(北京协和医院)结果回报IgG2 9 470 mg/L(参考范围1 500～6 400 mg/L)，IgG4 680 mg/L(参考范围80～1 400 mg/L)。为进一步明确患者是否为IgG4水平正常的IgG4-SC，与患者家属沟通，建议行糖皮质激素试验性治疗，并告知可能存在的风险，家属表示拒绝。遂继续予营养支持、补液、纠正电解质紊乱、抗感染、保肝等对症治疗。后患者感染控制不佳，于2018年10月4日抢救无效死亡。

图3 肝外胆管细胞病理(柱状上皮黏膜腺体，部分呈乳头状、片状结构，少许细胞核深染、不规则)； 图4 胸部CT+三维重建：两肺弥漫小叶间隔增厚，呈网格状改变。左肺下叶可见多发大小不等圆形低密度空腔。气管主支气管尚通畅。纵隔内见小淋巴结。两侧后胸部胸膜肥厚，左侧并可见液体密度影，两侧叶间裂可见少许液体影

图5 MRCP：胆管支架术后，胆囊未见显示;肝内胆道系统明显扩张，以左侧较为明显，未见异常信号。胰管显示，未见扩张，未见软组织占位

讨论目前认为，IgG4-RD是一种病因不明的纤维炎性疾病。其组织病理学表现为致密的淋巴浆细胞浸润，有丰富的IgG4阳性浆细胞和特征性纤维化，可以累及一个或多个器官，如泪腺、唾液腺、消化道、心血管、肺、神经系统和腹膜后器官，表现为炎性肿胀或炎症性病变，多数病例伴有血清IgG4浓度升高[1]。早在2001年，Hamano等[2]报道了自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)与IgG4升高有关，但直到2011年，才有日本学者正式提出IgG4相关性疾病的命名[3-4]；2015年，第1份IgG4-RD国际专家共识发布，对该类疾病的诊断治疗提出了指导意见[5]。

IgG4-SC是一种独特的胆管炎类型，以血清IgG4水平升高、IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞密集浸润、胆管壁纤维化和闭塞性静脉炎为特征。IgG4-SC常与AIP相关，目前被认为是IgG4相关全身性疾病的胆道表现[6-7]。本病多发于中老年男性，临床可有梗阻性黄疸、腹痛、皮肤瘙痒等表现, 常伴有消瘦、发热、转氨酶和胆红素升高等。最新的日本IgG4-SC临床指南[8]将其分为四种类型：1型：IgG4-SC仅涉及胆管下段狭窄，应与胰腺癌和胆管癌鉴别。2型：IgG4-SC型广泛分布于肝内外胆管，应与原发性硬化性胆管炎鉴别，其中2a型以肝内胆管狭窄伴狭窄前扩张为特征，2b型以肝内胆管狭窄无狭窄前扩张和胆管分支减少为特征，应与原发性硬化性胆管炎的“剪枝征”相鉴别。3型：IgG4-SC型以肝门部和下部胆管狭窄为特征。4型：IgG4-SC仅在肝门部病变表现为胆管狭窄。3型和4型IgG4-SC型胆管造影表现应与胆管癌鉴别。

目前应用于IgG4-SC的诊断标准包括由诊断AIP发展而来的HISORt标准[9](即组织学、影像学、血清、其他器官受累以及激素治疗有效) 和2012年日本发布的临床诊断标准，日本最新临床指南[8]延用了2012年诊断标准：(1)胆道造影显示，肝内外胆管弥漫性或节段性狭窄，并伴有胆管壁增厚。(2)血液学检查显示，血清IgG4浓度升高(≥135 mg/dl)。(3)AIP、IgG4相关性泪腺炎/唾液腺炎、IgG4相关性腹膜后纤维化并存。(4)组织病理学检查显示：① 明显的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；② IgG4阳性浆细胞浸润：>10个IgG4阳性浆细胞/HPF；③ 席纹状纤维化；④ 闭塞性静脉炎。类固醇治疗的有效性作为额外诊断。符合以下条件可以明确诊断：(1)+(3)；(1)+(2)+(4)①，②；(4)①，②，③;(4)①，②，④。而(1)+(2)+类固醇有效性、(1)+(2)为疑似诊断。

尽管血清IgG4水平被推荐用于IgG4-SC诊断及与胆管癌、原发性硬化性胆管炎的鉴别，但其缺乏特异性。IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类，IgG4是最少的一种。由于IgG4铰链区的一个丝氨酸代替了脯氨酸, IgG4重链之间通常以非共价形式结合,从而使得IgG4与补体C1和Fcγ受体结合的能力较弱，无法有效活化补体经典途径，因此，IgG4在免疫激活方面的作用有限，可能并不是IgG4-RD的主要发病机制[1]。研究[10]发现，15.7%的IgG4-SC患者血清IgG4水平在正常范围内，而12.5%的原发性硬化性胆管炎患者血清IgG4水平升高，因此，血清IgG4水平不能作为诊断IgG4-SC的特异性指标。另有一项研究[11]发现，IgG的另一亚群IgG2在IgG4-RD患者的血清和组织中均高表达，经过治疗且症状缓解的患者中血清IgG2水平下降，血清IgG2的截断值对IgG4-RD的灵敏性为80%，特异性为91.7%，提示IgG2可能是IgG4-RD发病潜在机制，可以作为诊断IgG4-RD的重要分子标志。

由于血清IgG4水平的非特异性，目前诊断标准均强调组织病理学的重要性，然而，单次针刺活检不易发现典型病理特征[8]，因此，依靠组织学活检同样为本病诊断带来了困难。

本例患者由于反复发作梗阻性黄疸，内镜下激光共聚焦显影、影像学及病理学未见明显肿瘤征象，结合血清肿瘤标志物，排除了胆管癌可能。阻碍进一步诊断的困难是，当考虑到其是否为IgG4-SC时，血清IgG亚型仅IgG2升高，尚不足以确诊IgG4-SC，而患者自身状态及生命体征已无法再次接受组织学活检，糖皮质激素试验也未能进行。通过文献回顾，我们发现，IgG2升高而IgG4水平正常，在IgG4-RD中确实存在[12]，综合患者临床表现、理化、影像学检测结果，包括反复发作的梗阻性黄疸、血清IgG和IgG2水平、胆管壁增厚、管腔狭窄、肝内胆管扩张、肺间质纤维化、淋巴管间质性肺炎等，我们仍考虑其疑诊IgG4-SC可能性大。血清IgG亚型检测及组织病理学、免疫组化未能及早、多次进行，糖皮质激素试验未能实施，是本例报道的遗憾。

总之，本例报道提示临床医师在胆道系统疾病诊断过程中，如出现反复梗阻而无法明确病因，应充分考虑IgG4-SC的可能性，及时完善影像学、血清学、组织学等相关检查，不应仅依赖于血清IgG4水平检测，必要时应进行多次组织活检，尽早明确诊断。同时，最新国际IgG4-RD分类标准[13]也强调，缺乏组织病理学表现时，应结合患者全身系统临床表现，符合特征性临床诊断患者，排除其他诊断及禁忌证前提下应及早给予临床诊断及相应治疗。由于目前对IgG4-RD的临床认识尚不足，IgG2是否参与其发病机制尚未明确，“IgG4相关性疾病”这一概念和诊断标准可能会随着更多病例发现和深入研究而改变。