RA 患者抗核抗体阳性与贫血的关联性

孙家祥 李艳 张乃丹 杨浩

德阳市人民医院，四川 德阳 618000

类风湿关节炎（RA）为一种常见的免疫性慢性疾病，在我国发病率约为 3.60‰～5.00‰［1］，以女性多见，其发病初期临床表现及实验室特点不典型，但临床进展较迅速，早期主要以各种关节为侵蚀对象，后期会造成多器官多系统损害。以贫血为主要表现的血液系统损害是RA 患者除关节损害外较常见的临床表现。有资料报道，RA 患者确诊1 年内合并贫血的概率达5%［2］。但这种贫血在疾病早期较为隐匿，也极易被忽略。贫血可能与疾病活跃程度、关节侵蚀紧密相关，并可预示转归［3］。RA 患者伴贫血的发生应引起人们的高度关注。在实际工作中我们发现，RA 伴抗核抗体（ANA）阳性者，与贫血发生有一定关联性，应引起临床重视。因此，本研究回顾性分析了251 例RA 患者红细胞主要参数变化，对比分析了RA 患者ANA 阳性与ANA 阴性贫血发生率及血红蛋白差异，以进一步探讨ANA 在RA 贫血发生过程中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以我院风湿免疫科2018 年8 月至2020 年6 月年确诊的251 例RA 患者为研究对象。按ANA 检测结果分为ANA 阳性组106 例和ANA 阴性组 145 例。ANA 阳性组：男 32 例，女 74 例，年龄 18～93岁，平均年龄（51.3±21.1）岁，病程 1.5～32 年，平均病程（19.2±9.1）年。ANA 阴性组：男 41 例，女 104 例，年龄15～88岁，平均年龄（49.8±20.4）岁，病程 2～30.5 年，平均病程（18.2±8.9）年。随机选取本院同期健康体检者100 例作为对照组，均为ANA 阴性。其中男性29 例，女性 71 例。年龄 18～85 岁，平均年龄（49.2±18.1）岁。各组性别、年龄比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：执行美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿联盟（EuLAR）联合推出的RA诊断标准［4］。排除标准：合并肿瘤、糖尿病、结核、重症肝炎以及诊断明确的血液疾病等慢性疾病者；半年内有过严重感染、严重外伤及接受过外科手术患者。

1.3 方法与仪器

1.3.1 标本采集。均采集清晨空腹静脉血，当日完成检测。

1.3.2 红细胞主要参数检测。静脉血2mL 以EDTAK2 抗凝送检，使用全自动血细胞分析仪sysmexXN-2000 分析，试剂为sysmex 原包装配套试剂。

1.3.3 抗核抗体（ANA）检测。静脉血3mL 不抗凝送检，两小时内完成血清分离。ANA 采用间接免疫荧光法，试剂为德国欧蒙公司提供的含Hep-2 细胞及猴肝组织切片的双基质生物薄片。

1.4 观察指标 红细胞主要参数：红细胞体积分布宽度（RDW）、RBC 计数、Hb 浓度、红细胞比容（HCT）；ANA以抗体滴度≥1∶100 判为阳性。贫血分类标准：男90g/L＜Hb＜120g/L，女 90g/L＜Hb＜110g/L，为轻度贫血；60g/L＜Hb＜90g/L 为中度贫血，30g/L＜Hb＜60g/L 为重度贫血。

1.5 统计学分析 采用SPSS19.0 软件包进行数据分析。红细胞主要参数（）表示，组间比较采用t 检验；贫血率以百分比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组红细胞主要参数比较 ANA 阳性组与ANA阴性组比较，Hb 下降明显，红细胞主要参数均具有统计学意义（P＜0.01）。见表 1。

2.2 ANA 阳性组与ANA 阴性组贫血发生率比较 251例RA 患者共发生贫血88 例，总贫血率为35.06%。其中ANA 阳性组贫血47 例，贫血率44.34%；ANA 阴性组贫血41 例，贫血率28.28%比较。两组轻度贫血率无统计学意义（P＞0.05），中、重度贫血率及总贫血率有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 ANA 阳性组不同滴度病例红细胞主要参数比较106 例 ANA 阳性组中，滴度≥1∶100 共 52 例，滴度≥1∶320 共 40 例，滴度≥1∶1000 共 14 例。滴度≥1∶100 组、滴度≥1∶320 组与ANA 阴性组比较，红细胞主要参数变化不具有统计学意义（P＞0.05）；当滴度≥1∶1000 时，Hb 下降明显，红细胞主要参数变化显著，与其他各组比较均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 各组红细胞主要参数比较（）

表1 各组红细胞主要参数比较（）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与 ANA 阴性组比较，#P＜0.05

组别 n Hb（g/L） RDW（%） RBC（×1012/L） HCT（%）对照组 100 139.75±6.55 13.08±0.56 4.60±0.37 41.92±2.12 ANA 阴性组 145 117.45±18.01* 14.60±1.97* 4.08±0.66* 36.41±4.93*ANA 阳性组 106 108.17±22.78*# 15.33±1.97*# 3.78±0.86*# 34.56±5.28*#t 3.474 -2.906 2.948 2.845 P 0.001 0.004 0.004 0.005

表2 ANA 阳性组与ANA 阴性组贫血发生率比较［例（%）］

3 讨论

RA 患者随病程进展，常伴有不同程度贫血。国内资料报道RA 贫血发生率为30%～70%［5-6］，主要以轻中度贫血为主。本研究251 例RA 患者共发生贫血88例，总贫血率为35.06%。RA 患者发生的贫血，有免疫性贫血，也有非免疫性贫血，其中非免疫性贫血是RA患者贫血的主体，并以慢性贫血、缺铁性贫血为主要类型［6］。贫血患者病程一般相对较长，如控制不及时，还与患者关节损害与功能障碍甚至预后密切相关。国内外较多报道用贫血高度关联指标RDW 来评估RA 病情与预后引起了临床极大关注［7-8］。RA 致贫血原因复杂，大多研究认为可能与患者体内促红细胞生成素（EPO）异常和活跃的细胞因子表达有关［8-10］。RA 患者体内EPO 生成减少［9］，加之长期的慢性炎症状态使机体对贫血反应迟钝，不能及时激发机体合成足量的EPO促进RBC 补充，使得贫血进一步发展，随病情发展这种表现尤为明显。RA 患者体内细胞因子异常活跃表达，干扰素 γ（INF-γ）、白细胞介素 1α（IL-1α）、白细胞介素 1β（IL-1β）、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等含量丰富［10-12］。这些细胞因子在 RA 贫血发生过程中发挥了重要作用。部分因子不但能够直接抑制机体红细胞集落形成单位（CFU-E）和红细胞早期集落形成单位（BFU-E）形成［10］，抑制 RBC 生长，同时还可竞争性抑制EPO 产生、诱导一氧化氮（NO）生成、调高铁调素、干扰铁吸收及代谢等多种途径，造成RBC生成及成熟异常、凋亡加快，促进贫血的发生［11-12］。另外，药物也可能是RA 患者发生贫血原因之一。少数患者长期服用免疫抑制剂和非甾体类抗炎止痛药，可抑制患者骨髓造血功能、引起胃肠道失血或铁吸收减少而导致贫血的发生［13］。

表3 ANA 阳性组不同滴度病例红细胞主要参数比较（）

表3 ANA 阳性组不同滴度病例红细胞主要参数比较（）

注：与 1∶100 滴度组比较，①P＜0.05；与 1∶320 滴度组比较，②P＜0.05

ANA 滴度 n Hb（g/L） RDW（%） RBC（×1012/L） HCT（%）AN 阴性组 145 117.45±18.01 14.60±1.97 4.08±0.66 36.41±4.93 1∶100 52 112.46±19.22 15.14±2.01 3.93±0.72 34.95±4.97 1∶320 40 109.15±26.58 15.03±1.81 3.75±1.03 35.12±5.78≥1∶1000 14 93.14±18.21①② 16.89±1.61①② 3.35±0.69①② 30.94±3.41①②

由于ANA 不是RA 诊断特异抗体，相对于其他血清标志物，ANA 易被忽略。本资料中RA 患者ANA 阳性率为42.23%，与其他文献报道基本一致［14-15］。实际上ANA 阳性可提示患者体内存在不同类型的多种自身抗体，ANA 滴度高低也与疾病活动度密切相关。

本研究发现，RA 病例中ANA 阳性者比ANA 阴性者比较，不但贫血机率增加，且Hb 下降明显。不过，当ANA 滴度较低（≤1∶320）时，可能患者体内自身抗体表达还不活跃，Hb 与ANA 阴性组相比并无显著差异，但当滴度≥1∶1000 时，Hb 显著下降，RDW 增大明显，贫血表现明显。原因推测：一方面，这些自身抗体可与RBC 膜直接结合导致RBC 被具有Fc 段受体的巨噬细胞吞噬，或通过补体的激活造成RBC 裂解，使RBC 破坏加剧而发生贫血。另一方面，还有部分自身抗体能与EPO 受体结合导致骨髓造血功能低下，使RBC 生成减少而致贫血［6］。另外，ANA 阳性是否预示RA 合并其他自身免疫性疾病或存在潜在的可能，值得关注。由于自身免疫性疾病（AID）发病初期临床症状不典型，RA合并其他 AID 易被忽略。秦思等［16］对 124 例 RA 患者观察发现其中合并干燥综合征（SS）者就高达47 例，约37.90%，且ANA 均为阳性；47 例中有24 例是诊断RA后数年逐渐合并SS。冯波等［17］报道其对1247 例RA患者研究发现有22 例合并强直性脊柱炎（AS），约1.76%；肖田田等［18］回顾分析了抗 SSA 阳性的 28 例RA 病例发现有2 例合并了SS，约7.14%。说明RA 合并其他AID 并不少见，通过ANA 检测可以及时发现。本资料研究的106 例ANA 阳性的RA 患者中，有2 例合并 SS，1 例合并系统性硬化症（SSc），其中 1 例为中度贫血。这些重叠综合征病情比单纯RA 要复杂，除了自身抗体的侵蚀作用，上述细胞因子可能更活跃表达，不但关节和骨骼损伤相对严重，也导致贫血发生机率进一步增加，贫血程度也相对严重。本研究样本较少，还需大样本量进一步跟踪分析，特别是RA 患者ANA高滴度阳性与贫血发生相关性尤值得深入研究。同时文献报道通过随访发现，抗SSA 阳性的RA 病例血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、抗环状瓜氨酸肽抗体（抗-CCP）长期处于较高水平，提示炎症活动度较高，对药物的效应性相对较差，推测抗SSA 阳性还可能是RA患者难治性及预后较差的一个指标［18］。

综上所述，ANA 阳性的RA 患者较单纯RA 患者可能更易发生贫血，病情程度也相对严重。临床对RA患者应重视ANA 检测，以全面评估病情，并注意合并其他AID 可能，以进一步提高RA 患者生存质量。