应用小剂量右美托咪定预防老年髋骨折患者术后谵妄的前瞻性随机对照研究

崔真 佟梦琦 王君 白颖

谵妄是一种急性暂时性中枢神经功能紊乱，其特点是认知功能障碍、意识水平改变、注意力下降、精神活动减少和睡眠-觉醒周期紊乱。患者年龄、手术类型以及术前基础疾病不同，术后谵妄发生率也不相同，为10%～60%[1-2]。术后转入重症医学科(intensive care unit,ICU)的老年髋部骨折患者处于高龄、卧床、失血、合并复杂基础疾病等特殊状态，谵妄发生率高达32%～53.3%[3]。术后谵妄显著增加了围手术期并发症，延长了机械通气时间，并可能遗留远期的严重认知功能障碍[4-5]。找寻针对该人群有效的谵妄预防措施具有重要的临床意义。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种高选择性α-2肾上腺素受体拮抗药，有镇静、抗焦虑以及镇痛作用[6]。应用常规剂量[0.2～0.7 μg/(kg·h)]右美托咪定常导致患者出现血压和心率降低等不良反应。因此，近来研究多关注于使用小剂量右美托咪定预防谵妄的发生[7-8]。该治疗方案应用于老年髋部骨折术后患者的有效性及安全性尚不确定。本研究对ICU收治的髋骨折术老年患者于术后早期应用小剂量右美托咪定预防谵妄的发生，收到较好的效果。现报道如下。

资料与方法

一、资料

1.病例纳入与排除标准：(1)病例纳入标准：①年龄>75岁；②髋骨折脊髓麻醉术后患者；③术后立即转入ICU进行监护。(2)病例排除标准：①术前存在精神分裂症、癫痫、抑郁、帕金森病和痴呆等神经系统疾病或认知功能障碍；②术前昏迷或存在语言障碍，无法进行交流；③存在术前左心室射血分数<30%或病态窦房结综合征、心动过缓(心率≤50 次/min)和Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞(不包括使用心脏起搏器患者)等严重心律失常病史；④严重肝功能衰竭(child-pugh分级C)、肾功能衰竭(术前需要肾替代治疗、血肌酐或尿素氮>正常值上限×1.5)；⑤美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级 4 级以上；⑥对盐酸右美托咪定成分过敏；⑦临终状态，预计术后难以存活超过24 h。

2.一般临床资料：采用前瞻性随机对照研究方法。纳入2019年7月至2020年9月北京大学第四临床医学院北京积水潭医院ICU收治的老年髋部骨折术后患者127例。其中男55例，女72例；患者中位年龄为86(83,89)岁；手术方式包括全髋关节置换术19例(15.0%)，半髋关节置换术29例(22.8%)，髓内针内固定术79例(62.2%)。使用随机数字表法将患者分为右美托咪定组(简称右美组，65例)与安慰剂组(62例)。2组患者一般临床资料差异无统计学意义(表1)。本研究经北京积水潭医院伦理委员会批准实施，所有入组患者均签署知情同意书。

二、方法

1. 给药方案：对右美组患者在入ICU 2 h内给予盐酸右美托咪定0.025 ml/(kg·h)[0.1 μg/(kg·h)]静脉泵入,对安慰剂组患者给予生理盐水0.025 ml/(kg·h)静脉泵入，观察至次日7时并停药，其余治疗方案2组无差异。

2．镇静与镇痛治疗:应用规范的疼痛评分(Numeric Rating Scale,NRS)和镇静评分(Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)在患者入ICU后2，8，14，18 h对患者进行评价。全部患者在ICU期间使用静脉自控镇痛泵(patient-controlled analgesia，PCA)。PCA配方为舒芬太尼50 ug、盐酸帕洛诺司琼0.5 mg、氟比洛芬酯200 mg，患者主诉疼痛时加用镇痛药(芬太尼或瑞芬太尼)。当患者躁动时，可加用镇静药(咪达唑仑)。咪达唑仑为可使用但不推荐优先使用的镇静药。通过调节镇痛和镇静药剂量，将患者镇静深度维持于RASS 2～1分,疼痛程度维持在NRS 0～3分。

表1 右美托咪定组(右美组)和安慰剂组患者一般临床资料的比较

3.谵妄的评估与治疗:使用ICU意识模糊评估量表(the Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit,CAM-ICU)对患者谵妄程度进行评估[9]。对严重躁动型谵妄(RASS≥3)患者给予静脉注射氟哌定醇。

4.观察指标：(1)谵妄发生率。(2)血压和心率等安全性指标。低血压标准为收缩压<95 mmHg或当收缩压基础值(用药前)<120 mmHg时下降超过20%；心动过缓标准为心率<55 次/min或当心率基础值<70 次/min时下降超过20%[8]。当患者出现低血压和(或)心动过缓时减少右美药量或停药，必要时给予补充液体治疗。(3)预后、并发症与不良事件指标包括住院病死率、ICU住院时间以及肺部感染、脑梗塞和心脏相关不良事件。

结 果

2组患者共发生谵妄13例(10.2%)，其中右美组3例(4.8%)，安慰剂组10例(15.3%)，2组差异有统计学意义(P=0.019)。不良事件包括安慰剂组出现意外拔管2例(拔除尿管和桡动脉置管各1例)。全部患者ICU住院时间为(23.3±10.9)h，两组间差异有统计学意义(P=0.001)。见表2。

右美组患者在入ICU第8 h和14 h血压下降较安慰剂组差异有统计学意义(P=0.038，0.046)(图1A)；出现低血压病例为右美组10例(16.1 %)、安慰剂组7例(9.2%)，2组差异无统计学意义(P=0.375)。右美组患者入ICU第8 h心率下降与安慰剂组差异有统计学意义(P=0.016)(图1B)；出现心动过缓病例为右美组4例(6.4%)、安慰剂组3例(4.6%)，2组差异无统计学意义(P=0.949)，出现低血压及心动过缓后按既定方案降低药量或停药，全部患者血压可恢复用药前水平，无药物相关不良预后出现。2组患者在低氧血症、肺部感染、脑梗死、心脏不良事件等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。在使用镇痛泵的同时，安慰剂组8例患者追加了芬太尼镇痛，6例患者追加了瑞芬太尼镇痛，右美组2例患者追加了芬太尼镇痛，两组差异有统计学意义(P=0.01)。

图1 右美托咪定组(右美组)和安慰剂组患者入ICU后平均动脉压及心率变化 A 右美组患者入ICU后8，14 h平均动脉压低于安慰剂组(P=0.038,0.046) B 右美组患者入ICU后8 h心率低于安慰剂组(P=0.016)

表2 右美托咪定组(右美组)和安慰剂组各项观察指标的比较

讨 论

谵妄的发生与患者住院时间延长、肢体功能恢复困难以及远期认知功能障碍的风险增加有关。目前，关于谵妄的治疗方案尚未达成共识。但是，在围手术期改善睡眠、减轻疼痛、降低应激反应等一些措施可以预防谵妄的发生[10-13]。本研究结果显示，预防性使用低剂量右美托咪定降低了ICU老年髋部骨折术后患者的谵妄发生率，减少了其他镇痛药和镇静药的使用，同时没有增加低血压和心动过缓等并发症的发生率。

右美托咪定通过作用于蓝斑核和脊髓的α-2肾上腺素受体，发挥镇静、抗焦虑以及镇痛作用。右美托咪定预防谵妄的潜在机制包括4个方面：(1)作用于蓝斑核，通过降低交感神经系统活性发挥镇静作用，减少苯二氮卓类镇静药的使用，从而降低患者发生谵妄的可能性。(2)右美托咪定本身有镇痛作用，可减少阿片类药物的使用。(3)睡眠剥夺是谵妄重要的独立危险因素。右美托咪定可促进患者的自然睡眠，减少睡眠周期紊乱导致谵妄的发生。(4)右美托咪定可能通过抑制炎性因子起到保护神经的作用[14]。

近年针对应用右美托咪定预防谵妄的大型随机对照研究结果显示，因非心脏手术入ICU行术后监测的老年患者，右美组谵妄的发生率(9%)低于安慰剂组(23%)[8]。夜间在ICU小剂量静脉持续注射右美托咪定，谵妄的发生率低于安慰剂组(20% 比46%)[7]。在心脏外科手术患者中，右美组术后谵妄发生率(3%)显著低于咪达唑仑组(50%)和丙泊酚组(50%)[15]。本研究在高龄髋部骨折术后患者群体得到了与上述研究相似的结果，右美组谵妄发生率低于安慰剂组(4.8%比15.3%，P=0.019)。本研究安慰剂组患者谵妄的发生率(15.3%)低于既往文献(23%～50%)[7,15-16]，分析其原因可能与本院对老年髋骨折患者进行多科室协同治疗有关。本院老年骨科病房由内科及创伤骨科共管，在急诊接诊患者后，创伤骨科、老年病科和麻醉科对患者基础疾病及认知功能、日常生活能力等各个方面进行综合评估，简化和优化辅助检查、缩短患者术前等待时间和手术时间以及优化麻醉及手术方案等综合管理可能对降低患者谵妄的发生率起到了重要作用。

本研究组患者全部使用PCA镇痛。但在使用PCA的基础上仍有部分患者NRS镇痛评分不能达标，需要额外加用阿片类药镇痛，其中右美组有2例，安慰剂组有14例。阿片类镇痛药的使用与谵妄的发生密切相关，同时还有恶心、呕吐和胃肠功能障碍等不良反应。右美托咪定可通过激活脊髓α-2肾上腺素受体发挥镇痛作用，并且与阿片类药有协同作用。因此，使用右美托咪定可减少患者阿片类药的使用量[13]。

尽管右美托咪定在临床麻醉和ICU患者治疗中的应用具有独特优势，但无法回避其引起低血压和心动过缓的不良反应[8]。因患者疾病状态各异，右美托咪定预防谵妄的最适宜剂量尚无统一标准[16]。老年髋部骨折患者是一个特殊群体，具有超高龄与合并多重复杂基础疾病的特点，其血流动力学状态更差。本研究采用Su等[8]报道的大型随机对照研究中的预防用药剂量[0.1 μg/(kg·h)]，也是近年来相关研究中采用的最低剂量。结果发现右美组患者在用药后8～14 h平均动脉压较安慰剂组有明显下降。通过进一步分析我们认为，患者入ICU后8～14 h是夜间睡眠时间，不能除外右美组患者由于获得更好的睡眠而表现为血压较安慰剂组患者更低。右美组患者低血压(16.1%)和心动过缓(6.4%)发生率不高于安慰剂组，且低于既往文献报道[8,15]。出现低血压和心动过缓患者在减少药量或停药后血压和心率可恢复至基础值，无严重不良事件出现。

本研究存在不足之处：首先，仅纳入了ICU患者，无法观察右美托咪定在ICU外的有效性和安全性；其次，未进行随访，对患者离开ICU后的认知功能差异未进行观察；第三，仅对0.1 μg/(kg·h)剂量右美托咪定和安慰剂进行了比较，未对不同剂量右美托咪定预防谵妄的有效性及安全性进行验证。

综上所述，应用低剂量右美托咪定可显著降低ICU老年髋部骨折术后患者的谵妄发生率，同时减少患者阿片类镇痛药的使用，且有较好的安全性。