一种新型新生儿退黄凝胶的研制

江川　顾慧敏　俞瑜　马冬 梅　田慧　施陈飞

【关键词】新生儿;黄疸;高胆红素血症;凝胶

[ 中图分类号]R272.1 [ 文献标识码]A [ 文章编号]2096-5249（2021）26-0001-02

新生儿胆红素血症又称新生儿黄疸，因血清胆红素浓度（ 主要是未结合胆红素） 增高而引起的皮肤黏膜、巩膜等黄染的现象[1]，是新生儿期最常见的疾病之一。在我国80% 以上的新生儿在出生后一周内会发生黄疸[2]，因黄疸入院的患儿占新生儿住院数高达49.1%[3]。新生儿黄疸不及时治疗后果严重，在一些情况下可以发展成严重高胆红素血症、急性胆红素脑病和核疸黄/ 慢性胆红素脑病[4]，严重威胁新生儿的生命和健康，病死率高，愈后效果不佳，容易产生严重的神经系统后遗症，导致智力落后、视觉异常、听力障碍等不良后果[6]。因此，对新生儿黄疸进行及时、有效的治疗，降低胆红素脑病的发生，是当前围产医学研究的重要课题。目前，西医对新生儿黄疸的干预措施主要采用光疗、灌肠、换血等方法。光疗虽疗效确切，但存在着发生皮疹、腹泻、体温升高、昼夜节律紊乱、母婴分离焦虑、视网膜损伤、婴儿青铜综合征等副作用[7];新生儿的皮肤十分稚嫩，灌肠易导致肛门或直肠粘膜损伤引起出血或感染;而换血疗法是一种有创操作，对新生儿具有较大的风险。中医治疗主要采用口服中药和脐部敷贴中药治疗等方法。新生儿黄疸治疗凝胶配方和制备工艺经我院多位中药医师专家长期研究，使用时将中药凝胶涂抹新生儿脐带周围皮肤，既未覆盖脐部，又达到了预防和治疗新生儿黄疸症的目的，很好的解决了这一难题。

1主要成分研究

新生儿体质弱，对药物易过敏，因此对药物的选取和剂量的控制十分重要。新生儿退黄中药生物凝胶选取的中药成分既具有降低新生儿胆红素水平的作用，又兼有抗菌成分能抑制新生儿皮肤表面的细菌生长，同时确保对新生儿使用安全。本中药验方已申报了国家发明专利，其主要成分由黄芩、金银花、栀子和壳聚糖等制成，不含防腐剂、香精和色素。黄芩，别名山茶根、土金茶根，为唇形科植物黄芩的干燥根，味苦，性寒，归肺、胆、脾、小肠、大肠经，为临床常用的清热燥湿药，主要含有黄酮及苷类、萜类化合物、挥发油等成分，具有解热、抗炎、抗微生物、抗肿瘤、抗氧化等药理作用，对消化系统、心血管系统、神经系统等疾病具有一定的治疗作用[5]。金银花为忍冬科忍冬属植物忍冬，同属多种植物的干燥花蕾，为中医常用药，富含挥发油，此外含黄酮类、三萜类及有机酸等，具有清热解毒、凉风散热、抗病毒、保肝利胆的功能[6]。栀子是茜草科栀子属植物，其干燥成熟果实作为中药栀子，现代植物化学研究发现该植物中含有大量的环烯醚萜类化合物，同时还存在一些有机酸、黄酮、香豆素、挥发油、皂苷、木脂素、多糖及其他类化合物，现代药理研究表明栀子具有抗炎、抗氧化、利胆、利尿、抗肿瘤、解热、镇痛、辐射防护、降血脂等多种药理活性，临床广泛用于热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛、血热吐衄、目赤肿痛、火毒疮疡等症[7]。

2关键制备技术研究

凝胶制备工艺的关键技术在于中药的提取和纯化、凝胶理化性能调试、凝胶制备及动物安全性试验和评价。制备过程中用到的主要设备有：中药煎煮器，型号YYG40L，长沙市卓成医疗器械有限公司;高速搅拌设备，型号SWFS-5.5，上海壹维机电设备有限公司;减压蒸馏装置，型号5003，上海亚荣生化仪器厂;粘度计，型号NDJ-5 s，上海力辰邦西仪器科技有限公司等。

2.1中药提取和纯化工艺研究 中药成分提取的关键技术在于不破坏中药有效成分的前提下如何充分提取药材成分以及提取后如何纯化处理，本项目研究的方法如下：取金银花3 份、黄芩6 份、栀子6份，加入10倍的水，煎制1 h 后过滤，然后将药材浸泡2 h;按此煎制、过滤、浸泡过程重复3 次;药渣加药材8 倍重量的水煎煮1h，过滤;合并。

3次煎煮液，减压浓缩，搅拌、静置、过滤后形成中药浓缩液，用于后续凝胶制备。

2.2凝胶理化性能研究 不同分子量、脱乙酰度和含量的壳聚糖在凝胶的物理性能和涂抹效果上有较大的差别：粘度太大不易涂抹和吸收，粘度太小易流淌，造成凝胶流失，因此必需研制一种理化性能最佳的凝胶配方。经过反复实验和测试，壳聚糖的分子量、脱乙酰度和含量与凝胶性能的相关性如表1 所示。

本项目将继续对壳聚糖季铵盐中加入中药提取物后形成的复合凝胶性能进行优化，并做抗菌比对试验，以最终确定配方中选用壳聚糖的分子量、脱乙酰度和含量。

2.3生物凝胶制备工艺研究 生物凝胶制备工艺分为以下步骤：①壳聚糖加水搅拌6 份，缓慢加入乙酸;②加入提取好的中药浓缩液，搅拌均匀;③静置30 min，得到凝胶溶液;④加季铵盐水溶液，搅拌均匀;⑤缓慢加入戊二醛水溶液，充分搅拌;⑥静置12 h 后获得凝胶成品;⑦对凝胶成品进行灭菌处理。

2.4动物安全性试验和评价 参照标准GB27954-2001《黏膜消毒剂通用要求》《消毒技术规范》2002 年版、《化妆品安全技术规范》2015 版设计凝胶动物安全试验。动物实验的安全性评价项目为急性经口毒性、皮肤变态试验、重金属限量、產品性状、有效成分含量（ 季铵盐）、pH 值、产品稳定性、卫生微生物指标、杀灭微生物指标、多次皮肤刺激试验和阴道刺激试验。其中毒性试验过程和结果如下：①试验动物：20 只昆明小鼠（Kunmingmice，KM 小鼠），雌雄各半，20 g 左右，SPF 级，由南方医科大学提供，许可证号：SCXK（ 粤）2016-0041，质量合格证号：44002100023276。②检测环境：屏障环境，温度20℃～26℃，相对温度40%～70%，许可证号：SYXK（ 粤）2018-0194。③饲料来源：广东省医学实验动物中心，生产许可证号：粤饲证（2019）05073，生产日期：2019-12-02。④样品制备：称取6.32 g 样品，加纯水配制成25 mL 样品溶液。⑤试验方法：采用一次性最大限度试验。试验前禁食过夜，不限饮水，一次性灌胃5056mg/kg 体重剂量，染毒后继续禁食3 h。每天对动物进行观察，连续观察14 d。每周称重一次，并对死亡动物及观察结束后存活动物进行大体解剖观察。⑥试验结果：染毒动物在染毒14 d 内未见任何中毒症状和无发生中毒死亡，动物体重未见异常，试验观察结束后对动物进行大体解剖未见异常，如表2 所示。该样品对KM 小鼠的经口LD50>5000 mg/kg 体重，根据《消毒技术规范》（2002 年版），急性经口毒性试验的评价规定，属实际无毒。

3结论

本项目研制的新生儿退黄凝胶采用中药疗法治疗新生儿黄疸，不仅解决了西医疗法中光疗、灌肠、换血等方法对新生儿产生的伤害，同时严格按照护理技术指南和临床保健技术要求，解决了口服中药和脐部敷贴中药治疗等方法的弊端，使新生儿黄疸治疗可在普通病房或居家开展，解决了原来新生儿蓝光治疗占用了大量NICU床位问题，缓解了医疗资源的紧缺，节约了医疗费用，同时避免了新生儿家长见不到孩子产生的焦虑心理，提高医疗服务质量和病人满意度。