达格列净联合二甲双胍在降低2型糖尿病血清铁调素水平的疗效观察

何 琴，周树萍

2型糖尿病(T2DM)是由多种病因引起体内胰岛素分泌不足或胰岛素利用障碍的内分泌系统疾病[1]。目前二甲双胍作为临床一线用药，通过增加外周组织对葡萄糖的摄取利用，提高胰岛素敏感性发挥降糖作用，但约16.4%的T2DM患者在二甲双胍治疗中存在低血糖并发症[2]。有研究指出，铁调素是一种由肝脏合成分泌的多肽，通过与细胞膜上的转铁蛋白相互结合，对改善血糖控制水平具有重要作用[3]。近年来，达格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过抑制近曲小管葡萄糖重吸收作用并调节机体铁代谢水平从而发挥降低血糖作用[4]。因此，本研究采用达格列净联合二甲双胍对T2DM进行治疗，探讨联合方案对血清铁调素水平的影响及临床应用价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2018年1月-2019年7月在宁夏中卫市人民医院内分泌科收治的T2DM患者为研究对象，遵循入选标准和排除标准，共纳入90例。根据治疗方案不同分为对照组和观察组，其中对照组46例，男31例，女15例，年龄49～68岁，平均57.2±10.7岁；观察组44例，男30例，女14例，年龄45～70岁，平均(59.6±11.5)岁。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均对入组情况详细了解并签署知情同意书。

1.2 纳入标准：①根据病史及血糖水平监测，入组患者符合2019年WHO的2型糖尿病诊断标准[5]；②均无任何降糖药物治疗；③肾小球滤过率(eGFR)>60 mL/(min·1.73 m2)。

1.3 排除标准：①1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；②合并感染、肝肾功能不全或糖尿病酮症酸中毒；③妊娠或哺乳患者；④合并严重急慢性疾病或恶性肿瘤；⑤3个月内使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物。

1.4 方法：观察组患者采用达格列净联合二甲双胍对T2DM进行治疗。所有患者口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，规格0.5 g/片，批准文号：H20023370)，随餐口服剂量为0.5 g/次，每日2次；每次晨起口服达格列净(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，规格5 mg/片，批准文号：H20170120)，口服剂量为5 mg/次，每日1次。治疗期间血糖效果控制不佳，可加用重组人胰岛素注射液(拜耳医药有限公司，规格300 IU/支，批准文号：J20100050)治疗，剂量根据血糖水平皮下注射8～14 IU。对照组患者仅单独采用二甲双胍进行临床治疗，二甲双胍口服方案及胰岛素加用方案均同观察组。

1.5 疗效评估：①入院常规指标。入院时检测血常规、尿常规、C反应蛋白、常规生化指标等。②空腹血糖(FBS)及血清铁调素水平。治疗前及治疗后12周，空腹收集外周静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪分别监测患者血糖水平。随后静置20 min，以3 000 r/min，离心15 min，取血清分装于EP管中，置于-80 ℃保存，批量检测血清铁调素水平。铁调素水平的检测待全部样本收集完成后统一采用ELISA法检测，操作步骤严格按说明书进行，试剂盒购于上海仁捷生物有限公司。③铁代谢指标。采用ELISA法检测治疗前及治疗后12周血清红细胞、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞体积(MCV)、血清铁、转铁蛋白及转铁蛋白饱和度等铁代谢指标水平。

1.6 观察指标：糖化血红蛋白(HbA1c)、FBS、红细胞计数(RBC)、MCV、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、C-反应蛋白(CRP)和肾小管滤过率(eGFR)。

2 结果

2.1 2组患者一般临床资料比较：2组患者治疗前年龄、体质量指数(BMI)、血压、HbA1C、FBS、血红蛋白、血细胞比容、RBC、MCV、血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、TC、TG、LDL、HDL、CRP、钠离子、钾离子、血肌酐、eGFR和24 h 尿量比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组患者治疗前一般资料比较

2.2 2组患者血糖及血清铁调素水平：治疗前2组患者FBC比较，差异无统计学意义(t=1.453，P>0.168)；治疗12周后，观察组为(7.61±0.97)mmol/L，较对照组的(10.24±1.89)mmol/L降低，差异有统计学意义(t=3.664，P<0.05)。治疗12周后，观察组患者血清铁调素水平较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1(目录后)。

2.3 2组患者铁代谢指标变化：治疗12周后，观察组患者血红蛋白、血细胞比容、RBC和转铁蛋白水平显著升高，而血清铁水平和转铁蛋白饱和度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗后铁代谢指标变化

3 讨论

T2DM是一种常见的临床内分泌系统疾病，胰岛素分泌不足和自身胰岛素抵抗导致持续高血糖状态是其主要临床特征，且随着人口老龄化和生化方式改变，其发病率也呈现逐年增高的趋势。目前，外源性胰岛素模拟正常生理分泌进行血糖调控或采用改善胰岛素敏感性药物是治疗的主要方案，但在调节过程中出现难以控制的血糖波动成为一直困扰临床医生的重要问题[6]。

本研究采用达格列净联合二甲双胍对T2DM进行临床治疗，结果发现联合方案治疗后患者空腹血糖和血清铁调素水平均较对照组降低。二甲双胍作为单纯饮食控制或体育锻炼治疗无效的T2DM首选用药，在治疗过程中可减少胰岛素用量，防止低血糖发生[7]。达格列净是一种SGLT2抑制剂，可通过抑制肾小管钠=葡萄糖共转运蛋白2，减少尿液中葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖水平[8]。有研究指出，SGLT2抑制剂不依赖胰岛β细胞的功能，也与胰岛素抵抗程度无关[9]。Pivari[10]等在动物研究中表明，达格列净可缓解早期糖尿病肾脏高滤过状态，在改善糖尿病大鼠模型高血糖状态中具有良好的疗效。NOREN[11]等研究表明，达格列净在T2DM患者治疗中，患者血糖、血压均得到较好的控制，并可全面改善空腹及餐后血糖，且未出现低血糖及其他相关性并发症风险。不仅如此，铁调素在机体铁代谢调节过程中起着至关重要的作用，是铁代谢的核心调节剂。研究表明，铁调素通过与靶细胞细胞膜上面的受体直接结合，可抑制小肠吸收的铁、巨噬细胞以及肝细胞内储存铁的释放，从而调节体内铁的转运和分布[12]。

既往有研究发现，T2DM血清铁调素水平较正常人升高，但血糖升高机制尚不清楚[13]。孙媛媛[14]等研究认为，T2DM常伴有微炎症状态，循环中升高的促炎症因子可以激活单核-巨噬细胞系统，增加促炎症因子的分泌，进而刺激肝脏细胞分泌铁调素。此外，糖尿病患者体内存在的铁超负荷亦会升高铁调素水平。本研究结果显示，联合治疗方案可有效降低T2DM患者血清铁调素水平。结合以上研究结果，共同揭示T2DM患者服用达格列净12周后可以显著增加血细胞比容，抑制铁调素水平和增加转铁蛋白浓度，同时伴有血清铁蛋白和铁浓度降低，这些过程能够使细胞内的存储铁释放，从而通过铁蛋白受体摄取而促进血红蛋白的生成。

本研究结果显示，联合治疗方案可有效降低体内血清铁和转铁蛋白饱和度水平等铁代谢指标，同时增加血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数及转铁蛋白水平。部分研究表明，达格列净能够促进肾脏EPO的产生，而后者能够通过上调Erythroferrone增加肝脏细胞转铁蛋白基因转录[15]。MANNINO[16]等在研究中发现，达格列净可有效减轻小鼠肾脏巨噬细胞浸润，抑制与炎症和氧化应激有关的因子表达。结合本研究结果表明，达格列净可通过改善局部炎症状态，联合二甲双胍改善机体对于胰岛素敏感性，并增加红细胞计数水平和血细胞比容，在降低血糖水平中具有一定的协同作用。