长期核苷(酸)类抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生相关因素研究*

谢 宁，黄娟秀，严柳媚，廖小莉

慢性乙型肝炎(CHB)患者肝组织炎症、坏死和纤维化，逐渐使肝脏变硬，可进展至肝硬化，多并发消化道出血和肝性脑病等并发症，严重者会诱发肝细胞癌(HCC)的发生[1]。有研究发现，抗病毒治疗可显著降低肝癌发生率[2]。然而，肝硬化患者在长期的抗病毒治疗过程中，虽获得了病毒学应答，但仍有部分患者可进展为肝癌[2]。对导致乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的危险因素进行分析可能有助于找到针对性的干预措施，从而降低肝癌的发病[3]。本研究随访分析了长期接受核苷(酸)类药物抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，以探讨肝癌发生的危险因素，为肝癌的防治工作提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2002年5月～2015年5月在我院接受核苷(酸)类抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者417例，男238例，女179例；平均年龄为(53.29±9.65)岁。根据《肝硬化诊治指南》[4]诊断。平均抗病毒治疗时间为(9.11±2.09)年。排除标准：伴有肿瘤、合并自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、合并丙型肝炎或丁型肝炎。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集所有受试者的临床资料，包括性别、年龄、是否有肝癌家族史、是否患有糖尿病或心脑血管疾病、是否应用一线抗病毒药物(恩替卡韦或替诺福韦)、接受核苷(酸)类抗病毒治疗的时间、是否存在长期饮酒史(摄入酒精40 g/d，持续6年)或吸烟史(10支/d，持续6年)、Child-Pugh分级[5，6]，记录血清HBeAg和HBV DNA水平。记录随访期间生存情况。

1.3 影像学检查 使用美国GE公司Signal 3.0T超导型MRI成像仪和8通道相控阵体线圈，先行常规平扫，包括横轴位和冠状位T1WI序列和T2WI序列扫描。然后，行横轴位的扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)序列扫描。经肘静脉注入扎喷酸葡胺注射液行增强扫描，将获得的DWI原始图像和动脉期增强图像数据传至ADW 4.4工作站，自动生成相应的表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图，由两名医师分析。根据《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[7]诊断原发性肝癌(PLC)。

2 结果

2.1 影响乙型肝炎肝硬化进展为肝癌的单因素分析 在研究期间，417例乙型肝炎肝硬化患者发生PLC患者57例(13.7%)。肝癌组在有肝癌家族史、长期饮酒、Child-Pugh C级、未应用一线抗病毒药物、抗病毒治疗后血清HBV DNA仍大于20 IU/ml比率显著高于非肝癌组(P<0.05，表1)。

表1 影响乙型肝炎肝硬化进展为肝癌的单因素分析

2.2 乙型肝炎肝硬化进展为肝癌的危险因素分析 经分析，发现有肝癌家族史、长期饮酒、Child-Pugh C级、未应用一线抗病毒药物治疗、抗病毒治疗后血清HBV DNA大于20IU/ml是导致乙型肝炎肝硬化进展为肝癌的危险因素(P<0.05，表2)。

表2 影响乙型肝炎肝硬化进展为肝癌的多因素分析

3 讨论

乙型肝炎肝硬化是导致原发性肝癌发生的主要原因之一[8]。相关研究发现，80%原发性肝癌发生在乙型肝炎肝硬化的基础上，乙型肝炎肝硬化进展为原发性肝癌的危险性较高。相关报道指出，乙型肝炎肝硬化的致癌机制可能是通过HBV DNA整合到肝细胞中，致使抑癌基因p53发生等位基因缺失和点突变，而导致肝癌的发生[9-12]。目前认为，抗病毒药物能够有效抑制HBV复制而减少原发性肝癌的发生，患者在接受长期抗病毒治疗后，可明显降低原发性肝癌的患病率。乙型肝炎肝硬化如有病毒持续复制，会增加患者发生原发性肝癌的危险性，而抗病毒治疗可在一定程度上减少此危险性[13，14]。本研究发现，本组患者进展为原发性肝癌的比例为13.7%，略低于既往研究报道[15，16]，主要与本研究患者抗病毒治疗时间较长有关。另外，本研究发现，肝癌组在有肝癌家族史、长期饮酒、Child-Pugh C级、未应用一线抗病毒药物、抗病毒治疗后血清HBV DNA水平仍大于20 IU/ml的比率显著高于未发生肝癌组，提示有肝癌家族史和长期饮酒等可能与肝癌的发生有关。

在通常情况下，肝癌早期无明显的临床症状，一经发现则多已发展至中晚期，较多患者发病时已丧失最佳的治疗时机，从而导致肝癌患者的病死率升高[17，18]。随着抗病毒药物的应用，特别是核苷(酸)类似物的使用，使得乙型肝炎患者的预后得到了很大的改观，抗病毒治疗通过最大限度地抑制病毒复制，阻止了病情进展为肝癌，且可减少并发症的发生，进而可起到改善预后的作用。有研究也指出，通过抗病毒治疗可延缓肝脏纤维化，改善肝功能[19]。然而，近年来有研究表明，采用抗病毒治疗虽可起到延缓肝硬化进程发展、降低肝癌发病率的作用，但仍不能完全阻止肝癌的发生[20]。在临床实践中，我们仍然遇见很多在接受抗病毒治疗过程中发生肝癌的病例，其原因仍不清楚。因此，需要认真研究肝癌发生的原因。相关研究发现，对于乙型肝炎肝硬化患者来说，明确导致病情进展为肝癌的危险因素，并给予合理的干预手段，对于降低肝癌发病的危险性、延长患者生存时间、提高生存质量至关重要[21]。有报道指出，饮酒是导致乙型肝炎肝硬化患者进展为肝癌的危险因素[22，23]。酒精可抑制免疫系统的功能，刺激垂体分泌，加快细胞分裂速度，并且会抑制肝脏对脂肪酸的分解，使脂肪在肝脏内堆积，进一步影响肝脏功能，增加肝癌发生的危险性[24，25]。研究发现，血清HBV DNA水平也与肝癌的发生有关。HBV DNA高水平表示乙型肝炎病毒处于活跃状态，而长期活动性肝炎会影响肝细胞的修复，并可能诱导病理性炎症反应的发生，进而会增加肝癌发生的危险性。既往临床经验提示，患者在接受抗病毒治疗后血清HBV DNA水平降低情况也与肝癌的发病存在密切的关联，且与乙型肝炎患者抗病毒治疗停药后复发也存在某种联系。本研究经多因素Logistic分析发现，存在肝癌家族史、长期饮酒史、未应用一线抗病毒药物和抗病毒治疗后血清HBV DNA水平仍未转阴为肝癌发生的独立危险因素，因此，临床使用一线抗病毒药物治疗、戒酒和改善肝功能状态等措施是否能降低肝硬化患者发生肝癌，值得研究。有关与肝癌家族史的遗传病因目前尚不明确，可能是环境致癌物在家族成员中的积累，或家族成员的密切生活使疾病得以传播，抑或是家族成员细胞遗传物质的先天不稳定，也可能是样本的偏倚性使得结果出现误差，故目前并不明确肝癌家族史对肝癌发病是否存在促进作用，需进一步分析研究。相关报道指出，糖尿病或也为导致肝癌发生的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素血症会导致脂质代谢障碍，且高血糖可使体内产生大量自由基，造成DNA损伤和突变，影响细胞免疫调节功能，使其抗肿瘤免疫功能下降。故后期需增加样本量进一步研究，以探究糖尿病与肝癌发生的关系。