非肝硬化门脉高压患者临床特点分析*

周 慧，冯晓宁，任 浩，刘杜先，杨永峰，熊清芳

肝硬化是导致门脉高压症的最主要的原因，但约20%门脉高压发生于肝硬化以外的多种疾病，统称为非肝硬化性门脉高压(noncirrhotic portal hypertension, NCPH)[1]。NCPH的病因广泛，包括门静脉、脾静脉血栓形成等肝前性因素，严重的右心衰和缩窄性心包炎等肝后性因素以及胆道疾病、肝窦阻塞综合症(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)、布加综合征等肝内因素[1-4]，其中较罕见的特发性门脉高压(idiopathic portal hypertension, IPH)是一种排除了肝硬化、由未知原因引起的肝内窦前性门脉高压，其肝功能大多良好，肝酶仅轻度异常，肝性脑病等很少出现，以印度和日本发病率较高[5,6]。IPH的病因和具体发病机制一直不明确，临床上只能对症治疗[5-7]。其它类型的非特发性门脉高压(non-idiopathic portal hypertension, NIPH)都有较为明确的病因和/或相对有效的治疗方法，如HSOS为吡咯生物碱损伤肝血窦等内皮细胞从而形成微血栓，引起肝内淤血和门脉高压等[4,8]；布加综合征由血管内膜性和血栓形成所致，可抗凝治疗或者手术治疗[9]；多数缩窄性心包炎由结核引起，可通过抗结核治疗和/或心包膜剥脱术，解除门脉高压。胆道疾病，如原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cirrhosis，PBC)，可通过长期服用熊去氧胆酸缓解疾病的进展。由于NCPH在世界范围内发病率较低，临床医生对这类疾病的认识不足，容易把它们混淆为“肝硬化”或者简单地归类为“IPH”。故了解NCPH中IPH和NIPH的临床特征以及肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)变化，从而了解它们的临床规律，做到早发现和早治疗，以便能有效地缓解疾病的进展，预防严重并发症的发生有着重要的意义。我们回顾性分析了我院诊治的28例NCPH 患者的临床资料和HPVG的变化，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017年1月～2019年12月南京市第二医院住院并行肝静脉压力梯度测定的门脉高压患者66例，经病史询问、化验、影像学和/或组织学检查确诊为NCPH患者28例(其中IPH 11例，NIPH 17例)，排除无肝组织学检查的NCPH 5例和肝组织检查提示原发性胆汁性肝硬化1例和肝炎肝硬化32例。IPH诊断依据日本标准[10]：即有明显的脾肿大伴有(或无)脾功能亢进症、贫血、消化道出血和门脉高压。PBC诊断标准符合下列三个标准中的两项：①反映胆汁淤积的生物化学指标如碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高；②血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)或AMAM2阳性；③肝组织病理学检查符合PBC[11，12]。HSOS诊断依据明确的用药史和典型的影像学资料[4,8]。NIPH诊断标准为有门脉高压表现，肝组织病理学检查无纤维化改变。

1.2 资料收集 采集临床资料，包括一般资料、病史；实验室检查包括血常规、血生化，影像学检查包括彩色超声或CT或MRI检查肝胆胰脾门静脉系统。

1.3 HVPG测定 采用Seldinger法穿刺右侧颈内静脉，使用一次性球囊导管(波士顿科学公司，2.8F)测定肝静脉压力，按照公式计算 HVPG=肝静脉楔入压(wedged hepatic venous pressure，WHVP)-肝静脉自由压(free hepatic venous pressure，FHVP)。术中重复测量3 次，取平均值。

1.4 肝活检 在B超定位和引导下，使用18G“枪式切割式穿刺针”(美国巴德公司)经皮肝穿刺活检，取3～5 cm肝组织1条，经处理后行组织病理学和免疫组化检查。

2 结果

2.1 一般资料 本文纳入IPH患者 11例和NIPH患者17例[包括布加综合征 3例、PBC 1例、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 1例、HSOS 6例、易栓症 1例、抗磷脂综合征1例、硬皮病1例、淋巴瘤1例、地中海贫血所致血色病1例、先天性肝纤维化1例]。IPH组和NIPH组男/女比例分别为8:3和8:9(P>0.05)，IPH组平均年龄为(40.55±15.75)岁，NIPH组为(53.00±12.91)岁(P<0.05)。

2.2 两组血常规和肝功能指标的差别 IPH组白细胞计数(white blood cell, WBC)、红细胞计数(red blood cell, RBC)计数、血红蛋白(hemoglobin, Hb)水平、血小板(platelet, PLT)计数、 总胆红素(total bilirubin ,TBIL) 、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、 谷草转氨(aspertate Aminotransferase,AST)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、ALP水平与NIPH组相比皆无显著性差异(P>0.05)；NIPH组血清白蛋白(serum albumin，Alb)和胆碱酯酶(cholinesterase，CHE)水平显著低于IPH组(P<0.05，表1、表2)。

表1 两组血常规【】比较

表2 两组肝功能【】比较

2.3 两组HVPG比较 IPH组WHVP和FHVP水平与NIPH组比无显著性差异(P>0.05)，而IPH组HVPG水平显著低于NIPH组(P<0.05，表3)。

表3 两组比较

2.4 两组影像学表现特征比较 经B型超声或CT检查或询问病史，发现NIPH组腹水发生率显著高于IPH组(P<0.05，表4、图1)。腹水与HVPG高度相关(r=0.66，P<0.01)，而消化道出血和食管胃底静脉曲张的发生与HVPG无显著性相关(r=0.193，P=0.324；r=-0.197，P=0.315)。

表4 两组并发症发生率(n，%)比较

图1 IPH患者腹部CT表现

2.5 不同疾病肝组织病理学表现 10例IPH患者和5例NIPH患者接受了B超引导下肝组织活检术，其共同的组织病理学特征为均无纤维化改变。IPH患者肝组织病理学表现为肝小叶结构清楚，肝细胞浊肿，多个汇管区门脉扩张、疝入(图2A)；PBC患者表现为汇管区淋巴细胞浸润、旺帜性胆管炎和胆管缺失(图2B)；PSC患者表现为胆管洋葱皮样改变(图2C)；HSOS患者表现为在肝小叶3区可见明显的肝窦扩张、充血、肝板萎缩，汇管区基本正常，无淤胆，胆管正常，纤维化不明显(图2D)。

图2 肝组织病理学表现(HE，20×)

3 讨论

NCPH于1970年由国外医师发现，国内外鲜有报道。NCPH按其病因分为：血管病变(如布加综合征、HSOS)、凝血异常(如骨髓增殖性肿瘤、易栓症、抗磷脂综合征)、免疫异常(如普通可变性免疫缺陷病、结缔组织病、克罗恩病、实体器官或造血干细胞移植)、感染 (肠道感染、腹腔感染、 HIV感染 )、药物/毒素(嘌呤类似物、砷剂、维生素A)中毒、基因异常(Adams-Oliver综合征、Turner综合征、磷酸甘露糖异构酶缺乏)[1,2,13-15]。虽然病因不一样，但中后期都表现为门脉高压。

本研究IPH组平均年龄比NIPH组小，但比文献报道的30岁平均年龄要大[3]，而两组WBC、RBC、Hb和PLT无显著性差异，但其均值或中位数都正常或者低于正常值，特别是与脾功能亢进有关的白细胞和血小板计数表现明显。NIPH组有1例地中海贫血所致血色病，该患者直到68岁时出现门脉高压症状时才开始查找病因，其可能的病因为突变位点致病性较低，长期慢性溶血导致轻度贫血(血红蛋白维持在90～110g/L)，所以没引起足够的重视。两组TBIL、ALT、 AST 、GGT和ALP水平都正常或者稍高于正常值。与此同时，IPH组白蛋白和胆碱酯酶水平在正常范围，而NIPH组均低于正常值范围，说明NIPH组肝细胞合成能力受损伤程度比IPH组严重，可能系本研究中有6例HSOS患者，因为HSOS往往在年龄较大并有基础疾病的患者中容易发生有关。总体说来，NCPH患者肝细胞损伤轻，因此此类患者很少需要进行肝移植，可通过行内镜下治疗和经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)治疗缓解门脉高压症状[16]。

HVPG是WHVP和FHVP之间的差值，反映了门静脉和腹内腔静脉之间的压力差，可以更好地反映门静脉压力。IPH组HVPG低于NIPH组，与文献报道IPH的HVPG正常或稍高一致[1-3]。NIPH组中HSOS是由含有吡咯生物碱的药物导致肝窦内皮细胞的急性损伤，导致HVPG升高和顽固性腹水。我们发现腹水与HVPG呈正相关。研究证实IPH患者出现长期腹水预示着疾病的恶化，与本研究中IPH组出现腹水且HVPG明显升高一致，可能需要肝移植治疗[4,17-19]。

本研究中组织病理学变化因基础疾病的不同而变化。由于胆管、血管或者肝窦内皮细胞的损伤，或者异常细胞导致血窦的堵塞等[20]，出现门脉高压的表现，但都有一个共同的特点就是无肝细胞损伤所致的肝纤维化。