慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者血清A-FABP水平变化及其临床意义

郝肖伟，白 娜，郭小军，陈永刚

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒、肝组织出现与酒精性肝病类似表现的综合征，肝组织病理学上表现出大量的肝实质细胞脂肪变。随着病情进展，可能出现非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等[1-4]。近年研究指出，约50%CHC患者合并NAFLD。两种疾病相互促进，引起患者体内糖脂代谢紊乱、加速肝纤维化进程[5-7]。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte type fatty acid binding protein，A-FABP)是一种可以调节脂类生成和降解的基因，与脂质代谢性疾病关系密切[8-10]。本研究检测了慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)合并NAFLD患者血清A-FABP水平，并分析了其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年4月～2020年4月我院收治的CHC患者85例，男46例，女39例；年龄31～58岁，平均年龄为(42.6±3.7)岁。CHC诊断符合《diagnosis and management of hepatitis C》的诊断标准[11]。排除标准：有饮酒习惯(女性大于20 g/d，男性大于40 g/d)或酒精性肝炎、其他病毒性肝炎、合并甲状腺功能改变性疾病、合并恶性肿瘤、近2个月内应用过抗病毒药物治疗或其它影响免疫功能的药物者。另选择同期健康人85例，男50例，女35例；年龄30～60岁，平均年龄为(41.9±5.4)岁。两组性别(x2=0.383，P=0.536)和年龄(t=0.986，P=0.0326)比较，差异无统计学意义(P<0.05)。本研究纳入的所有CHC患者签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核。

1.2 血清指标检测 采用ELISA法检测血清A-FABP水平(优尼康公司试剂，美国Bio-Rad公司生产的680型全自动酶标仪)；使用LWC-360型全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测血生化指标(天津冠嘉医疗设备有限公司)，应用稳态模型评价胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=[空腹血糖(FBG mmol/L)×胰岛素(FINS mmol/L)]/22.5；采用荧光定量聚合酶链反应法测定血清HCV RNA(试剂盒购自贝克曼库尔特有限公司)。

1.3 肝组织病理学检查 在MX-01000305型彩色超声诊断仪(南京贝登医疗股份有限公司)的引导下，行经皮肝脏穿刺术，获取肝组织，行病理学检查。

2 结果

2.1 各组血清A-FABP、HCV RNA和肝功能指标比较 在本组85例CHC患者中，经肝组织病理学检查，发现合并NAFLD患者42例。CHC和CHC合并NAFLD患者血清A-FABP、ALT和AST水平均显著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平显著高于CHC患者(P<0.05，表1)。

表1 各组血清A-FABP、HCV RNA及和肝功能指标比较

2.2 各组糖代谢指标比较 CHC和CHC合并NAFLD患者血清FIN、FPG和HOMA-IR水平均显著高于健康人，CHC合并NAFLD患者FIN和HOMA-IR显著高于CHC患者，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 各组脂代谢指标比较 CHC和CHC合并NAFLD患者血清TC、TG和LDL-C水平均显著高于健康人，CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平显著高于CHC患者，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表2 各组糖代谢指标比较

表3 各组脂代谢指标比较

3 讨论

肝脏是人体糖、蛋白质和脂肪的代谢中心，兼具转化、蛋白合成等多种功能，是功能最复杂的器官之一。其中，由肝脏分泌的胆汁酸在脂质的消化、吸收、分解、运输过程中占有重要的地位，而机体摄入多余的脂肪亦会沉积在肝脏，诱发脂肪肝[12，13]。目前，CHC被认为与代谢相关，可能诱发高血脂、糖尿病、NAFLD等多种疾病，且疾病之间相互促进，加速肝硬化、肝纤维化过程，最终导致肝癌的发生[14]。为了进一步探究CHC并发NAFLD的发病机制和危险因素，本研究纳入CHC合并NAFLD患者并与CHC患者进行对比分析，我们同时与脂质代谢相关的A-FABP指标，讨论了其与糖脂代谢和病毒载量的关系。

A-FABP是脂肪酸结合蛋白家族的一员，在细胞和组织中广泛存在，巨噬细胞和脂肪细胞是其主要的表达场所。研究指出，A-FABP与炎症和代谢性疾病联系密切[15]。由于NAFLD患者肝脏脂质沉积，激活体内氧化应激反应和脂代谢异常，导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又将促进脂代谢异常[16]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平显著高于CHC患者和健康人，说明CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平异常升高，究其原因可能是机体A-FABP过饱和，影响脂质正常代谢，可能加速了NAFLD的发生，这一结论在有关研究中也有报道[17]。CHC患者体内胰岛素敏感性和葡萄糖利用率都有所降低，胰岛素抵抗可能是患者脂代谢紊乱的主要原因[18,19]。在本研究中，CHC合并NAFLD患者血清FIN和HOMA-IR水平显著高于CHC患者和健康人，也提示CHC合并NAFLD患者体内胰岛素水平和胰岛素抵抗出现异常，这可能与A-FABP水平异常升高引起患者脂代谢异常，进而诱发胰岛素抵抗，两者相互作用有关。所以，如果CHC患者出现胰岛素抵抗或胰岛素水平异常升高，需要筛查是否出现NAFLD[20，21]。本研究对肝功能指标进行比较，发现CHC患者血清ALT和AST水平显著高于健康人，提示CHC患者肝细胞受到了一定的损伤。研究认为，HCV基因3a型感染的CHC患者处于病毒高载量时更容易导致NAFLD。本研究CHC组和CHC合并NAFLD组病毒载量比较无显著差异。通过对患者和健康人血脂指标的比较，发现CHC合并NAFLD患者血清TC和TG水平显著高于CHC患者和健康人，提示CHC合并NAFLD患者体内脂代谢异常情况更甚，考虑原因可能为HCV与脂蛋白和载脂蛋白结合引发脂代谢异常，导致TG在肝脏沉积，最终出现肝脏脂肪变性[22]。

在本研究中，血清高水平A-FABP的CHC合并NAFLD患者血TG、HOMA-IR和FIN水平均显著高于血清低水平A-FABP患者，提示CHC合并NAFLD患者体内A-FABP水平受多种因素的影响，包括糖代谢指标如FIN和HOMA-IR，同时也受脂代谢指标如TG的影响，推测其原因可能是由于CHC患者自身合并肥胖等代谢性疾病，引起肝脏出现代谢性脂肪变性和血清A-FABP水平异常升高，进一步加速了NAFLD的发生。今后在临床上，可以对糖脂代谢异常的CHC患者进行NAFLD筛查，以早期发现病例，早期干预，延缓肝硬化等不良结局的出现。与此同时，血清A-FABP有可能成为干预NAFLD患者的新的切入点。本研究选择病例来自同一医院，研究结果可能存在一定的偏差，而且没有对入组患者进行治疗观察，有待扩大样本量进行多中心、前瞻性的干预研究，以进一步探究CHC合并NAFLD患者血清A-FABP检测的临床意义。

综上所述，CHC合并NAFLD患者血清A-FABP水平异常升高，其改变与患者糖脂代谢水平密切相关，而与病毒载量不相关。临床应对糖脂代谢指标异常和血清A-FABP水平升高的CHC患者进行NAFLD筛查，以早期发现合并症，进行合理的治疗指导和干预。合并NAFLD是否会对检测结果产生影响？是否会对抗病毒应答产生影响？这些患者的长期随访结局如何？都需要认真地随访研究。