《2020美国风湿病学会风湿性和肌肉骨骼疾病患者生殖健康的管理指南》解读

郭娟娟，庄思颖，段 洁，李家福，张元珍*

(1.武汉大学中南医院妇产科,武汉 430071；2.湖北省产前诊断与优生临床医学中心,武汉 430071)

风湿性和肌肉骨骼疾病(rheumatic and musculoskeletal diseases，RMD)患者生殖健康问题的管理与健康人不同。RMD患者妊娠将导致严重的母胎不良结局，妊娠并发症的发病风险取决于诊断，疾病活动和损害程度，用药情况，抗SSA/ro或抗La/SSB，抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,aPL)存在情况，妊娠前的评估对患者妊娠管理、孕期治疗和评估预后非常关键。

RMD患者孕期不可避免地需要接受药物治疗，并不是所有药物均适合孕前、孕期和哺乳期使用，但是未控制的系统性炎症本身也与不良妊娠结局相关[1-2]。此外，RMD患者在产后易因喂奶而出现点火效应。因此，妇产科、母胎医学、生殖内分泌和不孕症专家需要和风湿科医生共同讨论此类患者的用药方案。

该指南适用于所有RMD患者，除非特别指出仅适合于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)或aPL阳性、抗SSA/ro抗体或抗SSB/La抗体阳性的患者。这些建议的目的是指导RMD患者使用安全、有效的措施避孕，安全度过辅助生殖过程，以及妊娠期和哺乳期。本指南的很多建议都是有一定条件的，主要是由于相关临床研究的缺乏或相关研究的证据等级较低。指南旨在提示临床医生处理生殖健康问题时，需要综合患者的价值观、意愿和并发症情况，并与患者共享决策过程。

1 RMD患者避孕措施选择

RMD患者发生意外妊娠可导致病情加重，器官功能严重受损，甚至危及生命，导致不良妊娠结局(胎儿丢失、早产、胎儿生长受限或胎儿畸形)，因此需采取严格的避孕措施。风湿病科医生在初次接诊育龄女性或准备给患者进行药物治疗时，如治疗所需药物有潜在致畸风险，需询问患者的避孕措施情况和妊娠计划，且在之后定期随访过程中均需询问上述问题,有关RMD患者避孕方案见图1。

图1 RMD女性避孕方案选择流程图

对于RMD育龄女性，建议使用高效的避孕措施，而不建议使用一些低效的避孕措施或不采取避孕措施；指南推荐(非绝对的)使用避孕失败率最低的高效的宫内节育器或孕激素皮下埋植。对于未采取避孕措施的RMD患者，无论是否合并SLE或aPL是否阳性，均可使用紧急避孕药。

建议对于SLE患者不要使用经皮雌激素皮贴。在非SLE患者中的研究表明，经皮途径所致的雌激素暴露量大于口服或经阴道途径[3]，因而可能增加SLE患者出现点火效应或血栓形成风险。对于中-重度活动的SLE患者及狼疮性肾炎患者，指南推荐使用只含孕激素的避孕药或宫内节育器。

aPL阳性患者无论有无并发症病史，均是含雌激素避孕药的禁忌证，因其会增加血栓形成风险。对于aPL阳性患者，指南推荐使用含左炔诺孕酮或铜的宫内节育器或只含孕激素的避孕药，不建议使用醋酸甲地孕酮片，因其有诱发血栓风险。

带铜节育环是一种高效的避孕措施，且不增加血栓形成风险，但在置入后会增加经期出血及腹痛发病率,而含孕激素的宫内节育器将降低上述风险，因此含孕激素的宫内节育器更适合那些接受抗凝治疗的RMD患者。

除了SLE或aPL阳性影响RMD患者避孕方式的选择外，其他影响避孕方式的因素包括:药物使用，是否合并骨质疏松症或属于骨质疏松高风险患者。免疫抑制治疗并不妨碍避孕方法的选择，但是含有麦考酚酯的免疫抑制治疗可能降低激素避孕药的避孕效能。宫内节育器是最有效的避孕措施，推荐接受免疫抑制治疗的RMD患者使用含铜或含孕激素的宫内节育器避孕。

对于有骨质疏松风险的RMD患者，指南建议不要使用醋酸甲地孕酮片作为长期避孕措施，因为近两年来在健康人群使用醋酸甲地孕酮片的研究显示，骨质密度下降7.5%[4]。由于霉酚酸酯可降低血中雌孕激素水平，从而降低口服避孕药的避孕效能。因此指南推荐服用霉酚酸酯/霉酚酸的RMD患者可以使用宫内节育器避孕或其他两种避孕措施相结合的方式避孕(如口服避孕药与屏障避孕法联合)。

2 RMD患者的辅助生殖

RMD患者与正常女性一样具有受孕能力，随着年龄增长，部分RMD患者需辅助生殖治疗。辅助生殖技术需卵巢刺激，雌激素水平升高，加重RMD患者疾病活动度。因此建议有辅助生殖需求的RMD患者在没有出现并发症，疾病稳定，aPL阴性，使用无致畸药物期间,尽早接受辅助生殖治疗。处于RMD中-重度活动度期的患者建议推迟ART操作。

指南指出，在SLE患者辅助生殖期间，不应经验性地增加强的松的剂量，应密切监测，一旦出现SLE点火效应再积极应对。因目前没有研究表明，预防性使用强的松可预防SLE患者在辅助生殖期间出现点火效应。

对于生育力低下但有妊娠意愿的RMD患者，处于疾病稳定期，但aPL阳性，或产科抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者以及血栓性APS患者，指南推荐预防性使用低分子肝素。对于无症状的aPL阳性患者辅助生殖期间，推荐使用预防量的肝素或低分子肝素治疗[5]。

指南对于产科APS仍推荐使用预防剂量低分子肝素，对于血栓性APS在辅助生殖期间推荐使用治疗量的肝素或低分子肝素。指南推荐在卵巢刺激取卵母细胞或冷冻胚胎期间，患者应持续应用必要的免疫抑制剂或生物制品，包括霉酚酸酯或甲氨蝶呤，但应除外环磷酰胺，因为环磷酰胺可直接影响卵泡成熟。

3 使用环磷酰胺期间生育力保护

由于其他治疗药物的出现，目前环磷酰胺的使用较过去显著减少，但它仍是重度或危及生命的RMD患者的主要治疗药物，卵巢功能减退是静脉使用环磷酰胺治疗的潜在远期并发症。因此，指南建议在环磷酰胺使用过程中，应联合使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行卵巢保护。

接受环磷酰胺治疗的男性RMD患者生育力保护：由于环磷酰胺可导致不育和长期的性腺受损，因此对于需接受环磷酰胺治疗的男性RMD患者，指南建议应提供生育能力保存治疗。指南反对使用雄激素进行生育力保护，因为既往在恶性肿瘤接受化疗的患者中没有发现雄激素的生育力保护功能[6]。由于治疗前精子低温保存可保留男性生育健康孩子的能力，因此指南推荐对于男性有生育需求且需要接受环磷酰胺治疗的RMD患者先进行精子低温保存。由于环磷酰胺可损伤减数分裂后的精子和发育期的精子，导致严重的遗传缺陷[7]，因此指南建议在男性接受环磷酰胺治疗前应先进行生育能力的保存，或在治疗结束至少3个月之后再进行受孕[8]。

4 更年期激素替代治疗

指南建议,对于绝经后没有SLE，aPL阴性的RMD患者,如果出现严重的血管舒缩症状，在没有禁忌证的情况下可使用激素替代治疗。对于有SLE，但aPL阴性的RMD患者，如出现严重的血管舒缩症状，仍推荐激素替代治疗。但对于无症状的aPL阳性患者，产科APS或血栓性APS，以及接受抗凝治疗抗体暂时阴性的APS患者，均反对使用激素替代治疗。

5 妊娠：总体评估、咨询及处理

妇产科医师或母胎医学专家需要承担RMD患者妊娠期的主要诊疗工作，风湿科医师需要了解妊娠生理，以便于和产科医生一起识别和治疗妊娠期风湿性疾病患者。妊娠期的生理变化影响了RMD患者的临床表现，且妊娠引起的血管容量增加将加剧心、肾功能损伤。妊娠期肾小球滤过率增加50%将使之前存在的蛋白尿恶化。

如图2所示，指南建议对于准备妊娠的RMD患者，应选择在疾病静止期或轻度活动期妊娠以期获得良好的妊娠结局[9-13]，同时建议开展多学科联合诊疗。建议准备妊娠的RMD患者如果服用孕期禁用药物应及时更换为妊娠期可使用的药物，并充分评估药物的有效性及患者对新药的耐受性，观察期通常为数月。

在已妊娠但疾病处于活动期需治疗的RMD患者中，推荐启用或继用妊娠期可使用的小剂量类固醇治疗，因RMD病情活动，或改用大剂量糖皮质激素治疗均对母胎有潜在不良影响[14]。

在SLE或狼疮样综合征、干燥综合征、系统性硬化和风湿性关节炎患者孕前或孕早期监测抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗体。由于这些抗体的相对持久性和滴度不变性不建议孕期重复测量检测。

对于妊娠期硬皮病肾危象，推荐应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，由于疾病未经治疗所致的母胎死亡风险远远大于孕期用药风险。硬皮病肾危象孕期发病非常罕见，且很容易与子痫前期相混淆，血管紧张素转换酶抑制剂具有肾脏保护作用并可以挽救生命[15]，但孕中晚期用此药可导致羊水过少和永久性的胎儿肾脏损伤，因此仅用于活动性硬皮病肾危象[16]。

指南建议，对于准备妊娠或已妊娠的SLE患者在孕前或孕早期查狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体，孕期不用重复检测。建议所有SLE患者孕期服用羟氯喹，孕前使用者，继续使用；孕前未用者，在没有禁忌的情况下孕期启用羟氯喹治疗。建议所有SLE患者在孕早期开始给予小剂量阿司匹林治疗(81或100mg/d)。

由于疾病活动度影响母胎结局，因此建议至少每3个月通过临床表现，体格检查和实验室检测结果来监测疾病活动度1次。全血细胞技术异常，不同血细胞计数异常，尿液分析结果及尿蛋白/肌酐比值，或抗dsDNA抗体，补体C3或C4水平均可在临床症状出现前预示着SLE点火效应或子痫前期，实验室监测和风湿科医师随访频率取决于患者的临床状态及用药情况。

6 妊娠合并抗磷脂抗体阳性患者的治疗

如图2所示，抗磷脂抗体阳性或抗磷脂综合征(APS)患者孕期需加强监测和治疗。抗磷脂抗体是孕期流产及其他妊娠不良结局的主要危险因素，尤其对于SLE患者[17]。狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体均需要被检测，狼疮抗凝物是合并SLE或不合并SLE患者不良妊娠结局的主要危险因素[17]。其它危险因素包括年轻，血栓史及合并SLE。

图2 RMD女性孕前评估及孕期处理流程图

在单纯aPL阳性，既不符合产科APS标准，也不符合血栓性APS标准者，指南推荐孕期使用小剂量阿司匹林(81～100mg/d)预防子痫前期(治疗从早孕期开始，早于16周，持续使用至分娩)，不推荐预防性使用低分子肝素。

对于产科APS建议联合使用小剂量阿司匹林和预防量肝素(通常为低分子肝素)[18-21]，产后继续使用预防量的低分子肝素6～12周[22]；对于血栓性APS，推荐整个孕期和产后使用小剂量阿司匹林和治疗量的低分子肝素。反对在标准治疗无效的情况下增加低分子肝素剂量或使用免疫球蛋白治疗，或补充强的松，因为对照研究并没有发现上述治疗措施有利。

最新研究显示，羟氯喹可降低抗磷脂综合征相关并发症，因此对于原发性抗磷脂综合征患者，指南推荐使用羟氯喹联合肝素或低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗[23]。

在抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗体阳性但没有新生儿III°房室传导阻滞病史或新生儿狼疮史的孕妇，指南推荐从孕16～18周开始做连续的胎儿心脏超声监测直至孕26周。对于既往有胎儿III°房室传导阻滞或新生儿狼疮者推荐每周行胎儿心脏超声检查直至26周。对于所有抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗体阳性的孕妇指南均推荐使用羟氯喹治疗。对于抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗体阳性且胎儿心脏超声显示I～II°传导阻滞者，指南建议给予口服地塞米松4mg/d治疗。对于III°传导阻滞(没有其它心脏炎症)，反对使用地塞米松治疗。

7 药物选择

7.1 备孕男性用药选择 如表1所示，备孕男性用药关注点与备孕女性不同，备孕男性用药关注生育力和药物致畸性，但是目前有关备孕男性用药对胎儿影响的报道较少。研究发现，男性使用环磷酰胺可能影响精子产生或使精子发生DNA突变[24]，因此RMD男性患者需在备孕前3个月停用环磷酰胺。由于沙利度胺在男性精液中可检测出来，且在孕妇用药中发现有严重致畸性[25]，因此建议RMD男性至少停用沙利度胺1个月后再备孕。

表1 备孕的男性风湿关节疾病患者推荐用药

建议备孕的男性RMD患者继续使用羟氯喹，硫唑嘌呤或巯基嘌呤,秋水仙碱,肿瘤坏死因子抑制剂[26-27]。同时推荐备孕的男性RMD患者继续使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、柳氮磺吡啶、钙调磷酸酶抑制剂、非甾体类消炎药、IL-1受体拮抗剂和利妥昔单抗。

7.2 备孕女性用药选择 如表2所示，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺具有致畸性，指南强烈推荐女性备孕前3个月停用上述药物[28-30]。已发表的有关药物停用时间的报道不一致，但是停用时间至少1个月，最常见的是停用3个月，停用时间建议需考虑药物的致畸性和停药后观察疾病活动度的时间。

对于使用来氟米特的女性，孕前或刚确定妊娠时，如果血中可测出药物代谢物，指南建议尽快给予考来烯胺(消胆胺)洗脱。在备孕期及孕期均不建议使用环磷酰胺，但RMD患者在妊娠中晚期一旦出现危急生命的并发症，仍可考虑环磷酰胺治疗[31]。

指南强烈建议治疗RMD的羟氯喹、硫唑嘌呤或巯基嘌呤、秋水仙碱、柳氮磺胺吡啶整个孕期均可使用[32-35]。钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢素)以及非甾体类消炎药(NSAIDs)均为孕期可使用药物[29]。

NSAIDs可致卵泡不破裂综合征，导致不孕。指南建议如果患者出现受孕困难，考虑到NSAIDs药物有引起“卵泡不破裂综合征”从而引起不孕的可能性，在疾病能控制的前提下，指南推荐孕前停用NSAIDs[36]。由于NSAIDs类药物在孕晚期可导致胎儿动脉导管提前闭合，因此在孕晚期也反对使用[37]。指南推荐在早中孕期使用NSAIDs类药物而非环氧酶-2抑制剂，由于后者缺乏孕期使用的临床数据。

如果有临床指征，指南推荐整个孕期给予小剂量糖皮质激素治疗(≤10mg/d强的松或等价无氟激素)。反对(非绝对的)在阴道分娩时给予应激剂量的糖皮质激素，但对于剖宫产，推荐给予应激量的糖皮质激素治疗。

在一定条件下，备孕和孕期可继续使用肿瘤坏死因子抑制剂[38-39]。由于赛妥珠单抗不含有Fc链，胎盘转运率很少[40]。因此指南强烈推荐孕前和孕期持续使用赛妥珠单抗。

备孕期，条件推荐继续使用IL-1受体拮抗剂、贝利木单抗、阿贝西普、托珠单抗、苏金单抗、优特克单抗，利妥昔单抗。但一旦发现妊娠，应立即停用。但在孕期母体出现危急生命并发症或器官功能严重受损失时，推荐可继续使用利妥昔单抗。

8 哺乳期用药

美国儿科协会建议前6个月纯母乳喂养[41-43]，且继续母乳喂养至1岁[44]。风湿免疫疾病患者产后会经历点火效应且需要治疗，因此需认真平衡哺乳期用药和新生儿通过乳汁药物暴露的风险。乳汁中药物含量常用相对婴儿剂量表达(婴儿剂量/母亲剂量)，该值<10%被界定为安全的。

如表2所示，指南建议RMD患者如果愿意且能够母乳喂养，临床应予以鼓励，同时建议继续服用药物控制疾病活动。羟氯喹、秋水仙碱、柳氮磺胺吡啶、利妥昔单抗和肿瘤坏死因子抑制剂均是强烈推荐的哺乳期可使用的药物。对于服用强的松量<20mg/d(或服用等价非氟糖皮质激素)者，也可进行母乳喂养，但对于服用强的松≥20mg/d者，指南推荐推迟母乳喂养或丢弃激素使用4h内的乳汁。

表2 孕前用药、孕期及哺乳期用药

条件推荐硫唑嘌呤或巯基嘌呤，钙调磷酸酶抑制剂，非甾体抗炎药和生物制剂(IL-1受体拮抗剂、利妥昔单抗、贝利木单抗、阿贝西普、托珠单抗、苏金单抗和优特克单抗)也可作为哺乳期可使用的药物[45-47]。

强烈反对哺乳期使用环磷酰胺、来氟米特、霉酚酸酯和沙利度胺。条件反对哺乳期使用甲氨蝶呤，因甲氨蝶呤虽然乳汁分泌少，但药物可以在新生儿组织中产生堆积效应[48-49]。

9 结 语

RMD患者生殖健康问题是所有风湿病专家和妇产科医生共同关注的。ACR的RMD指南在RMD患者避孕、备孕、妊娠、哺乳及子代健康方面均有涉及，对于我国RMD患者规范治疗方面具有一定参考价值。但另一方面，该指南是针对美国及相关地区的RMD患者制定的，与我国的RMD流行病学特点及患者对治疗用药的接受程度存在一定差异，因此在临床工作过程中，仍应结合我国国情与患者需求，根据我国现有的相关疾病指南，为每例患者制定个性化治疗方案。