胎儿结节性硬化症的超声与磁共振成像影像特征

张巧 黎新艳 黄飞雪 黄卫保　耿国兴

[摘要] 目的 探討胎儿结节性硬化症的产前超声检查及磁共振成像的影像特征。 方法 选取2015年1月至2020年3月我院产前超声检出胎儿心脏肿瘤、颅内结节的病例作为研究对象，观察胎儿心脏肿瘤的部位、大小、数量、回声特征，结合磁共振检查及基因检测结果进行特征性分析。 结果 在183 736例胎儿心脏产前超声筛查中，发现心脏肿瘤69例，发生率为0.38‰（69/183 736），肿瘤表现为类圆形实性高回声结节，部位分别位于心室、心房、室间隔、流出道内。69例心脏肿瘤胎儿中，30例行胎儿颅脑MRI检查，阳性17例，阴性13例;7例行TSC基因位点检测，阳性6例，阴性1例;13例行胎儿心脏超声随诊，肿瘤增大12例（伴增多4例），肿瘤大小及数量不变1例;临床最终确诊TSC共20例，发生率为0.11‰（20/183 736）。 结论 胎儿心脏肿瘤的大小、数量随孕龄增大而发生变化，肿瘤体积越大、数量越多，最终诊断结节性硬化症的可能性越大，预后越差。产前超声随诊观察心脏横纹肌瘤的影像特征，结合磁共振检查及基因检测，能为临床及时诊断结节性硬化症提供帮助。

[关键词] 产前超声;结节性硬化症;磁共振成像;胎儿;心脏横纹肌瘤

[中图分类号] R714.55          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）06-0112-04

The ultrasound and magnetic resonance imaging features of fetal tuberous sclerosis

ZHANG Qiao1   LI Xinyan1   HUANG Feixue1   HUANG Weibao2   GENG Guoxing3

1.Department of Ultrasound， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530000， China; 2.Department of Radiology， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530000， China; 3.Genetic and Metabolic Center Laboratory， Maternity and Child Health Care of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530000， China

[Abstract] Objective To investigate the imaging characteristics of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging of fetal tuberous sclerosis. Methods The cases of fetal heart tumors and intracranial nodules detected by prenatal ultrasound detection from January 2015 to March 2020 were selected as the research objects. The location， size， number， and echo characteristics of the heart tumors were observed. The characteristic analysis was performed combined with the results of MRI and genetic testing. Results A total of 69 cases of cardiac tumors were found in 183 736 cases of the fetal heart by prenatal ultrasound screening， with an incidence of 0.38‰（69/183 736）. The tumors appeared as round-shaped solid hyperechoic nodules， which occurred in the ventricle， atria， ventricular septum and outflow tract. Among 69 cases of fetal heart tumors， 30 cases underwent fetal brain MRI， 17 cases were positive， and 13 cases were negative; 7 cases were tested for TSC gene locus， 6 cases were positive， and 1 case was negative. Among them， 13 cases underwent fetal cardiac ultrasound follow-up， 12 cases had enlarged tumors with 4 cases increased， and 1 case remained the same in size and number. A total of 20 cases of TSC were finally confirmed clinically， and the incidence was 0.11‰ （20/183 736）. Conclusion The size and number of fetal heart tumors change with the increase of gestational age. The larger the tumor volume and the number， the greater the possibility of the final diagnosis of tuberous sclerosis and the worse the prognosis. Prenatal ultrasound follow-up observation of the imaging characteristics of cardiac rhabdomyomas， combined with magnetic resonance examination and genetic testing， can provide help for the clinical diagnosis of tuberous sclerosis in a timely manner.

[Key words] Prenatal ultrasound; Tuberous sclerosis; Magnetic resonance imaging; Fetus; Cardiac rhabdomyomas

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传性疾病，主要临床症状为皮脂腺瘤、癫痫、智力低下等，其表现为中枢神经、心脏、肾脏、皮肤等多器官系统受损，以中枢神经系统损害最常见，多数患儿首次就诊原因以癫痫发作为主[1]，严重影响其生活质量，准确的诊断对于这类患者的监测和治疗至关重要[2]。胎儿TSC的首要表现是心脏横纹肌瘤（Cardiac rhabdomyomas，CR），患有心脏横纹肌瘤的胎儿半数以上合并结节性硬化症。本研究对胎儿心脏肿瘤的超声特征进行汇总，结合胎儿头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）检查，总结分析结节性硬化症的影像特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2020年3月在本院进行产前超声筛查的孕妇183 736例（同一胎儿多次检查仅算1例），发现胎儿心脏肿瘤69例，孕妇年龄18～40岁，平均28.8岁，孕龄22～36周，平均27.6周。69例胎儿中，30例行头颅MRI检查，7例进行TSC基因位点检测，13例行胎儿心脏超声随诊。

1.2 方法

1.2.1 超声检查  采用美国GE Voluson E6彩色多普勒超声诊断仪，C1-5-D腹部探头，频率为2～7 MHz;GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，RAB4-8-D腹部探头，频率为4～8 MHz;TOSHIBA Aplio500彩色多普勒超声诊断仪，PVT-375BT腹部探头，频率为2～6 MHz，选择胎儿条件检查。主要对胎儿心脏、颅脑进行超声检查，在四腔心、左右心室流出道及三血管等切面多角度观察肿瘤的部位、大小、数量、回声特征及对流入道或流出道是否造成梗阻等。

1.2.2 MRI检查  使用荷兰PhilipsAchieva 1.5 T超导磁共振設备，8通道相控阵体部线圈，采用单次激发快速自旋回波（Single shot-turbo spin echo，SS-TSE）、平衡式快速梯度回波（Balance-fast field echo，B-FFE）、扩散加权成像（Diffusion weighted imaging，DWI）进行检查。SS-TSE采用TSE序列（TR 15 000 ms，TE 172 ms，FOV 350 mm，NAS 1次，层厚5 mm，层间距1 mm），B-FFE序列采用EPI（Echo planar imaging）序列（TR 3.6 ms，TE 1.8 ms，FOV 350 mm，NAS 1次，层厚5 mm，层间距1 mm），分别进行胎儿颅脑矢状位、冠状位、横轴位扫描;DWI序列仅采用横轴位扫描（b值为0、800，TR 877 ms，TE 65 ms，FOV 350 mm，NAS 1次，层厚5 mm，层间距1 mm）。

1.2.3 基因检测  检查前告知产前诊断的必要性，孕妇均签署知情同意书，根据具体孕龄抽取羊水或脐血，所得标本置于-20℃冰箱冷冻，送至本院遗传代谢中心实验室进行遗传学检查，提取组织或血液DNA，应用目标区域捕获技术对TSC1和TSC2基因的外显子及其±10 bp范围内的内含子区域进行测序，并进行Sanger测序验证，寻找致病基因。

1.3 观察指标及评价标准

由2名具有产前诊断资质的医师对超声心动图异常的胎儿进行讨论，明确诊断结果，意见不统一时，由3名以上医师共同讨论确定，主要观察肿瘤的部位、大小、数量、回声特征及对血流动力学有无影响等，结合MRI检查及基因检测，最后汇总分析。

2 结果

2.1 胎儿产前超声检查、MRI检查、基因检测及随诊结果汇总

产前超声筛查孕妇183 736例，69例胎儿检出心脏肿瘤，其中30例行颅脑MRI检查，阳性17例，阴性13例;7例行TSC基因位点检测，阳性6例，阴性1例，阳性结果及对应的病例分别为：TSC1基因c.1927_1928insA（p.T643Nfs*45）杂合突变（病例3）、TSC2基因c.860_861insA（p.D288Gfs*50）杂合突变（病例8）、TSC1基因c.1896.delA（p.K632）fs杂合突变（病例11）、TSC2基因c.5228G>A（p.R1743Q）杂合突变（病例18）、TSC1基因c.2263>T（p.Q755X）杂合突变（病例19）、TSC2基因c.4078G>T（p.E1360X）杂合突变（病例20）;13例行胎儿心脏超声随诊，肿瘤增大12例（伴增多4例），肿瘤大小及数量不变1例。见表1～2。临床最终确诊TSC共20例，发生率为0.11‰（20/183 736）。

2.2 产前超声检查结果

产前超声筛查孕妇183 736例，69例胎儿检出心脏肿瘤，发生率为0.38‰（69/183 736）。心脏肿瘤发生部位分别位于心室、心房、室间隔、流出道内。肿瘤多发53例，其中左室51例，右室46例，室间隔12例，右房10例，左房3例，流出道1例。肿瘤单发16例，其中左室6例，右室7例，室间隔2例，左房1例。69例胎儿中检出胎儿颅内结节6例。见封三图4。

2.3 产前MRI检查结果

产前超声筛查检出有心脏肿瘤的69例胎儿中，30例行颅脑MRI检查，阳性17例，阴性13例，分别表现为室管膜下结节、脑皮质结构异常，在脑室脑脊液衬托下，结节形态清晰，结节病灶在B-FFE及SS-TSE序列呈低信号，以后者显示病灶较为清楚，T1WI呈等、稍高信号，T2WI呈低信号，DWI呈高信号。见封三图5。

3讨论

TSC是一种少见的外胚叶组织器官发育异常的常染色体显性遗传性疾病，又称Bourneville病，由Bourneville在1880年首次报道。TSC通常累及多器官系统[3]，可影响大脑、心脏、皮肤、眼睛及肾脏等，目前临床无法治愈TSC，治疗方面最常见和最困难的问题是检测及治疗癫痫发作。mTOR蛋白抑制剂在控制癫痫发作中具有良好的效果[4-5];也有研究提出，行开颅病灶加致痫灶切除手术可取得较好的效果，但后期仍需常规服用抗癫痫药物进行治疗[6]。胎儿超声和磁共振成像技术已可检出TSC相关的病变，如心脏横纹肌瘤、室管膜下结节、脑皮质结构异常和肾囊肿[7]。

本研究中，产前超声检出的69例胎儿心脏肿瘤中，30例行胎儿颅脑MRI检查，7例行TSC基因位点检测。依据2012年国际TSC共识大会诊疗指南[8]，TSC的主要特征为心脏横纹肌瘤、脑皮质结构异常（结节和脑白质辐射状迁移线）、室管膜下结节、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤和肾脏血管平滑肌脂肪瘤等，次要特征为视网膜脱色斑、皮肤病变、多发肾囊肿、骨囊肿、非肾性错构瘤等，明确诊断需具备2个主要特征或1个主要特征加2个次要特征。另外，诊疗指南中提到，可通过基因检测确诊TSC，当TSC1或TSC2发生致病性突变时即可确诊。在胎儿期，次要特征较难被发现，故本研究中的胎儿具备2个或2个以上主要影像特征（心脏横纹肌瘤、室管膜下结节、脑皮质结节）时即可诊断为TSC。根据心脏横纹肌瘤、脑室管膜下结节和（或）脑皮质结构异常检出情况，并结合TSC基因检测，本研究临床最终确诊TSC共20例，确诊TSC病例中3例失访，15例引产，2例分娩。2例分娩患儿出生后随诊，其中1例心脏横纹肌瘤体积变小，另1例心脏横纹肌瘤体积变大、数量增多;2例患者颅内结节均未见明显改变。

胎儿心脏肿瘤以横纹肌瘤最常见[9]，胎儿期TSC的首要表现是心脏横纹肌瘤，文献报道中提到，心脏横纹肌瘤胎儿TSC的发病率接近50%[10]。胎儿心脏横纹肌瘤是一种来源于间叶组织的良性肿瘤，瘤体表现为多发或单发的类圆形实性高回声肿块，边界清晰，回声均匀，回声高于心肌组织，基底部较宽，内部无血流信号，多位于心室壁、室间隔，可嵌入心肌内或突向心腔，大小不等，大者可占据心腔空间甚至整个心腔，引起流入道或流出道梗阻，有蒂者可随心脏舒缩运动有一定活动度。

本研究中，产前超声主要汇总分析心脏肿瘤的发生部位、数量、大小及随诊变化情况。69例心脏肿瘤胎儿的肿瘤发生部位以心室发生率最高，室间隔次之，左、右心室发生率接近，以左心室居多。其中1例引起左心室流出道梗阻，2例引起右心室流出道梗阻，1例引起左、右心室流出道梗阻，梗阻部位血流信号呈五彩镶嵌样改变。20例TSC胎儿中，心脏横纹肌瘤多发结节16例，单发结节4例，多发结节占比80%（16/20），文献报道亦以多发结节为主[11]。20例TSC胎儿心脏横纹肌瘤中，最小长径为7 mm，最大长径为22 mm，最长径线平均为13.2 mm。文献报道显示，心脏肿瘤的数量、大小和发生部位与预后关系密切，心脏肿瘤越大，越易引起血流动力学紊乱、心律失常或心力衰竭，导致不良后果[12-13]。本研究中，13例行胎儿心脏超声随诊，肿瘤增大12例（伴增多4例），肿瘤大小及数量不变1例。TSC病例中，检出心脏肿瘤的胎儿孕龄均大于20周，孕龄最小为22+2周，平均27.6周。心脏肿瘤在胎儿孕龄小于20周时，因体积小、数量少较难在检查中被发现，肿瘤大小随着孕龄增加而变大，而常规胎儿系统超声检查通常在孕龄为20～24周时进行，低于心脏肿瘤检出的平均孕龄，很有可能在孕期漏诊，故建议妊娠中、晚期应加强胎儿心脏超声检查。有文献报道显示，父母一方有TSC基因突变属于高危妊娠，后代患病风险达50%[14]，此类患者更应注意随诊观察。

本研究的69例心脏肿瘤胎儿中，超声检出颅内结节6例，伴侧脑室后角增宽2例，未发现其他脑白质异常征象。69例心脏肿瘤胎儿中，30例行胎儿颅脑MRI检查，MRI颅内结节阳性率为56.7%（17/30），MRI的颅内结节检出率高于超声。有研究结果显示，MRI对胎儿颅内室管膜下及皮质下结节较超声更敏感[15]。因MRI不受孕妇腹壁脂肪、胎儿颅骨等因素影响，能更全面地显示颅脑病变部位、大小及数量;且胎儿期脑白质未髓鞘化，在脑室脑脊液的衬托下，病变结节形态显示清晰，结节在T1WI呈等、稍高信号，在T2WI呈低信号，在DWI呈高信号。当产前超声筛查发现胎儿心脏肿瘤时，应建议进一步行胎儿头颅MRI检查或基因检测，多种检测方式综合互补，从而提高TSC诊断率。本研究确诊的TSC病例中，以多發心脏横纹肌瘤为主，随诊发现胎儿心脏横纹肌瘤的大小、数量随孕龄增大发生变化，心脏横纹肌瘤体积越大、数量越多，最终诊断TSC的可能性越大。

综上所述，产前超声是发现胎儿心脏肿瘤的首要方法，胎儿期产前超声随诊心脏肿瘤的体积及数量对确诊TSC尤为重要。产前超声随诊观察心脏横纹肌瘤的影像特征，结合磁共振检查及基因检测，能为临床及时诊断TSC提供帮助。

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（收稿日期：2020-09-27）