不同入路溶栓治疗对混合型DVT患者细胞黏附分子的影响分析 *

霍艳兵，彭 琪，彭星华，赵忠良

(河北省邯郸市第一医院血管外科 056002)

深静脉血栓形成(DVT)是一种血管阻塞、静脉回流障碍性疾病，多见于下肢，人群年发病率0.1%～1.0%，且逐年升高。目前认为[1]，下肢DVT多与左髂静脉压迫综合征有关，包括周围型、中央型、混合型。急性混合型下肢DVT的临床治疗主要以清除血栓、预防血栓蔓延与肺栓塞、深静脉血栓形成后综合征(postthrombotic syndrome，PTS)等为主。经导管接触溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)是应用溶栓导管置入血栓内，并经溶栓导管注射尿激酶使血栓溶解，可避免药物流失，局部血药浓度相对更高，且溶栓面积较大，其与抗凝治疗联合已成为急性DVT的首选治疗方案[2]。CDT的溶栓效果受不同入路方式的影响[3]，目前以经健侧股静脉穿刺、切开或经皮小隐静脉穿刺等较常见，经皮穿刺胫前或胫后静脉的报道较少。但有研究报道，经皮穿刺胫前或胫后静脉导管溶栓治疗下肢DVT可最大程度减少瓣膜损伤[4]。血小板内皮细胞黏附分子-1(Pecam-1)、血管细胞黏附分子-1(Vcam-1)与DVT发生存在密切关联，Pecam-1、Vcam-1表达程度越高，DVT风险越大。但血清Pecam-1与Vcam-1表达与溶栓效果的影响研究却鲜有研究。本研究以165例混合型DVT患者为例，探讨不同入路溶栓治疗对血清Pecam-1与Vcam-1水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2017年1月至2018年2月收治的165例下肢混合型DVT患者为研究对象。参考《下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识(第2版)》并结合患者个体化体征情况选择入路方式，其中56例经健侧股静脉穿刺置管(A组)，59例经患侧小隐静脉穿刺置管(B组)，50例患侧经皮穿刺胫前或胫后静脉置管(C组)。纳入标准：(1)经下肢深静脉造影明确为下肢混合型DVT；(2)年龄18～75岁；(3)病程在2周内；(4)无抗凝溶栓与介入手术禁忌证(包括活动性出血灶、2个月内有脑血管病史、3个月内有颅脑手术或创伤史)；(5)单侧发病。排除标准：(1)术前有大小便或皮肤黏膜出血、肺动脉栓塞；(2)未能完成整个手术；(3)中途要求溶栓手术；(4)严重肝肾功能异常。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方案

常规治疗：卧床，抬高患肢，预防下肢深静脉血栓脱落，保持大便通畅。完善术前胸部X线片、心电图、生化检查。入院后予以抗凝治疗：按体重每12小时皮下注射低分子肝素(100 U/kg)。CDT：下腔静脉滤器置入，仰卧位，局部浸润麻醉，健侧穿刺股静脉，置入6F鞘与5F猪尾导管造影后，选择滤器。输送滤器并释放，造影确认后置管。A组经健侧股静脉穿刺置管：滤器释放后经健侧股静脉引导导管“翻山”，超选进入股浅静脉，通过后超选进入腘静脉；置入合适长度的溶栓导管并固定。B组经患侧小隐静脉穿刺置管：局部浸润麻醉，于小腿后方纵行切开长度约2 cm的皮肤，分离小隐静脉并穿刺，通过堵塞血管后超选进入下腔静脉，置入溶栓导管并固定。C组患侧经皮穿刺胫前或胫后静脉置管：穿刺足背静脉，注入20 mL造影剂，并穿刺胫前或胫后静脉，置入导丝与6F血管鞘，余下步骤同B组。经溶栓导管24 h持续泵入尿激酶(将30万U尿激酶加入60 mL生理盐水中稀释后12 h持续泵入，每天2次，尿激酶总用量60万U)，经导鞘泵入肝素钠(0.625万U)。间隔4～6 h复查凝血功能，预防出血事件。溶栓治疗中监测凝血酶时间、凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原，以调整溶栓剂量。经血管造影确认血栓溶解情况。终止溶栓标准：血栓基本溶解；出现感染、出血等并发症；患者无法耐受；溶栓大于10 d。

1.2.2观察指标

(1)围术期指标：记录3组手术时间、溶栓导管留置时间、尿激酶用量。(2)血栓清除评分：完成治疗后进行下肢彩色多普勒超声，参照方少兵等[5]提出的血栓清除率判定标准。(3)患肢肿胀程度：记录3组患者手术前后患侧与健侧的小腿(髌骨上20 cm与髌骨下15 cm)周径差值，消肿率=(手术前后患健侧周径差值)/术前患健侧周径差值×100%。(4)随访PTS发生情况：3组术后均随访2年，比较随访期间PTS发生率及严重程度。PTS评分参照Villalta评分[6]评估：包括下肢症状与体征，每项症状0～3分，总分0～4分为正常,5～9分为轻度,10～14分为中度,≥15分或出现持续性静脉溃疡为重度。(5)实验室检测：分别于入院时、治疗后1周采集5 mL外周静脉血，置于抗凝试管中，3 000 r/min离心15 min，采用酶联免疫吸附法测定血清Pecam-1、Vcam-1水平。Pecam-1检测试剂盒购自美国BD公司，Vcam-1检测试剂盒购自上海美旋公司。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组围术期指标比较

C组手术时间短于A、B组，A组短于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组与C组的溶栓导管留置时间与尿激酶用量均低于A组(P<0.05)，B、C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各组围术期指标比较

2.2 各组溶栓效果与PTS情况比较

B、C组血栓清除评分、患肢消肿率高于A组，PTS发生率与PTS评分低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 各组血清Pecam-1、Vcam-1水平比较

3组入院时血清Pecam-1、Vcam-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均较入院时降低(P<0.05)，B、C组低于A组(P<0.05)，B、C组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 血清指标与PTS评分的相关性

各组患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均与PTS评分呈正相关(P<0.05)，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS评分越高，见表5。

表3 各组溶栓效果与PTS情况比较

表4 各组血清细胞黏附分子表达情况比较

表5 各组PTS评分与血清指标的相关性分析

3 讨 论

抗凝治疗可有效减少DVT患者的血栓蔓延并预防肺栓塞，但无法减少下肢PTS的发生。目前的报道中[7]，下肢DVT采取单纯药物抗凝的PTS发生率为20%～50%，其中15%出现溃疡形成，40%出现静脉跛行。有学者认为[8]，CDT在降低PTS风险方面的价值高于单纯抗凝治疗。2011年美国心脏协会提出，生存期至少1年的DVT患者，可将CDT或药物-机械联合血栓清除术作为一线治疗方案，目前国内相关指南也推荐CDT作为急性下肢DVT治疗的首选方案[9]。

本研究将不同入路的CDT治疗进行对比，发现B组与C组的血栓清除评分、患肢消肿率高于A组，PTS发生率和PTS评分低于A组，溶栓效果明显优于A组。加之C组手术时间短于B组，说明C组的入路方式治疗下肢DVT是最优方案。有研究指出，A组方案的穿刺难度小，但属于逆行置管，深静脉瓣膜损伤较大，且需“翻山”进入患侧深静脉，故手术时间长[10]。另外，治疗过程中需结合溶栓情况更换溶栓导管长度，住院费用增加；且患者需长时间卧床避免血管鞘及导管折叠，造成护理不便。也有学者认为[11]，导丝通过股静脉时易受瓣膜阻碍，置管难度大，PTS风险也因此升高，这是A组随访2年的PTS发生率明显高于B、C组的主要原因。B组入路方案是顺行置管，静脉瓣膜损伤轻，导丝导管通过顺利，故PTS发生率仅11.86%，明显低于A组。另外，B组入路方案可通过向外调整溶栓导管位置的方式调整溶栓导管长度，溶栓过程中无须更换导管。且穿刺点压迫方便，利于患者调整舒适体位。但该入路方式穿刺难度大，多需皮肤切开解剖小隐静脉，且小隐静脉解剖变异多，汇入深静脉部位多，导丝经小隐静脉超选进入腘静脉的时间较长，故该组的手术时间较A组也延长[12]。小腿深静脉有胫前、胫后、腓静脉，其中胫前及胫后静脉位置较为表浅，解剖位置相对恒定。透视造影时胫前后静脉显影清晰，穿刺方便，且属于顺行置管，无须过多超选，这是C组的手术时间明显短于A、B组的主要原因。因此结合溶栓效果、PTS发生率及手术时间3个方面来看，经皮穿刺胫前或胫后静脉置管是最优入路。

Pecam-1与Vcam-1是与DVT有关的两种细胞黏附分子，前者可抑制血小板聚集、调节细胞迁移，参与动静脉血栓、动脉硬化等过程的信号转导；后者属细胞免疫球蛋白家族，主要参与炎症细胞的附壁与游出[13]。左髂静脉压迫会造成血管内血流速度减慢，增加单核细胞、中性粒细胞等与血管壁的作用时间，使其逐渐黏附于血管内皮，激活凝血因子、组织因子等，最终诱发血栓形成。而血栓的形成会使Pecam-1与Vcam-1介导的炎症细胞黏附于血管内皮，使血小板聚集于损伤部位修复内膜，血小板的过度聚集易造成继发性血栓。故血小板是血栓形成过程中的关键物质，其聚集与黏附作用受到众多细胞黏附分子的调控，以Pecam-1、Vcam-1的作用最为明显。有学者认为[14]，血栓在深静脉管壁的黏附作用是影响下肢DVT溶栓效果的因素之一，因此血清Pecam-1、Vcam-1水平可能是溶栓效果的影响指标。本研究中，各组患者治疗后的血清Pecam-1、Vcam-1水平均较治疗前降低，B、C组低于A组，提示B、C组溶栓路径更有利于血清Pecam-1、Vcam-1水平下调，这一结果考虑与不同路径溶栓的溶栓效果不同，抑制了细胞黏附分子表达，减轻了其与血管壁的黏附作用有关。

进一步相关性分析发现，患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均与PTS评分呈正相关，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS评分越高。Pecam-1分散于血管细胞上，受到刺激后可快速集中，而溶栓治疗在一定程度上可产生刺激，促进Pecam-1与酪氨酸磷酸化的结合传导反馈性抑制信号，发挥促进血小板聚集的作用[15]。故Pecam-1水平越高，CDT的刺激反馈性抑制信号就越强，进一步强化血小板的聚集，增加PTS风险。Vcam-1在血管内皮、上皮细胞中均有表达，血栓形成过程中炎症细胞黏附于血管内皮细胞，而Vcam-1的黏附作用可加强炎症细胞与血管内皮细胞的相互黏附作用，使炎症细胞向内膜下渗出[16]。因此有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平有利于降低术后PTS发生风险。

综上所述，经皮穿刺胫前或胫后静脉置管是CDT治疗下肢DVT的最佳入路，可有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平，减少尿激酶用量，缩短溶栓导管留置时间和手术时间，溶栓效果佳，PTS发生率低。