左西孟旦和多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克疗效与安全性的系统评价

郭清清，林建东，文剑波，林 浩

脓毒症和脓毒性休克是重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者死亡的重要原因之一[1]。脓毒性休克合并急性器官功能衰竭，特别是合并急性心力衰竭者，病死率一直居高不下[2]。2012年拯救脓毒症运动指南建议对此类患者进行早期目标导向治疗，并建议对左心室功能不全和灌注不良的患者使用多巴酚丁胺(dobutamine)[3]。左西孟旦(levosimendan)是一种细胞内钙离子增敏剂，作为一种新型正性肌力药，可以提高肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，但不增加心肌细胞内Ca2+浓度[4]，具有不影响心脏舒张功能、不增加心肌耗氧量等优点[5]。但与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能否改善脓毒症/脓毒性休克患者的临床预后，目前仍有争议。以往研究表明，左西孟旦可以明显降低脓毒性休克患者的病死率[6-7]，且与其他血管活性药物比较，左西孟旦可能是最佳的正性肌力药[8]。但也有临床研究发现，左西孟旦无益于改善脓毒性休克患者的临床预后[9]。笔者收集目前已公开发表的相关文献，将多巴酚丁胺作为对照组，系统评价左西孟旦对脓毒症/脓毒性休克患者的临床疗效与安全性，为临床实践提供依据。

1 材料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2研究对象 (1)符合脓毒症或脓毒性休克的诊断标准；(2)年龄>18岁，性别、国籍、种族、感染源、致病菌及病程不限。脓毒症/脓毒性休克的诊断参照《2012年拯救脓毒症运动》制定的诊断标准[3]。

1.1.3干预措施 观察组和对照组分别采用左西孟旦及多巴酚丁胺静脉推注，其他常规治疗措施一致。

1.1.4结局指标 主要结局指标：最长随访期死亡率。次要结局指标：(1)心脏指数；(2)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；(3)血乳酸水平(blood lactate level，Lac)；(4)ICU住院时间。

1.1.5排除标准 (1)重复发表的文献；(2)无结局指标数据的研究；(3)数据不全或无法获取数据，且联系作者无回应的研究。

1.2文献检索策略 计算机检索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Clinical Trials，CNKI，WanFang Data，CBM及VIP数据库，搜集关于左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克的RCT，检索时限均从建库至2020年2月。此外，追溯纳入文献的参考文献，补充获取相关文献。检索方式采取主题词和自由词相结合的方式，并限制研究类型为RCT。英文检索词包括：sepsis，septic shock，levosimendan，randomized controlled trial。中文检索词包括：脓毒症，脓毒性休克，左西孟旦，RCT。

1.3文献筛选与资料提取 由2位研究者独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，如有分歧，请相关专家讨论评价是否纳入。明确记录文献排除的原因，并创建排除原因列表。缺乏的数据资料尽量通过邮件或电话联系原始作者予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献；后进一步阅读全文以确定最终是否纳入。资料提取包括：(1)纳入研究的基本资料，如第一作者及发表年限；(2)纳入研究的基线特征和干预措施，包括样本量、平均年龄、性别、急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ)、药物的剂量及持续时间；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)结局指标和结果测量数据。

1.4纳入研究的偏倚风险评价 偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0所推荐的RCT偏倚风险评估工具。由2位研究者独立对纳入研究的偏倚风险进行评价，并交叉核对评价结果，如遇到分歧则讨论解决或由相关专家进行裁定。评价内容包括：(1)随机分配方法是否正确；(2)是否采用盲法；(3)分配方案是否隐藏；(4)结局数据是否完整；(5)是否存在选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。对每项评价内容均采用“高度偏倚风险”“偏倚风险不确定”“低度偏倚风险”进行判定。

1.5统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差(mean difference，MD)为效应分析统计量，二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)为效应分析统计量，各效应量均提供其95% CI。对于连续性变量以中位数报道的文献，对均数的估算采用Hozo等的方法[10]，对标准差的估算则采用Cochrane手册提出的公式：标准差=中位数/1.35[11]。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验(检验水准为α=0.05)进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源。在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若存在明显的临床异质性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。对结局指标使用GRADE(https://gdt.gradepro.org)进行证据质量等级评估。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 共检出447篇相关文献，经逐层筛选后，最终纳入6篇RCT[12-17]，其中外文文献5篇，中文文献1篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 纳入的6项研究中，共有患者231例，其中左西孟旦组94例，多巴酚丁胺组92例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评价结果 文献偏倚风险评估图见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.4Meta分析结果

2.4.1最长随访期死亡率 共有6项研究报道了死亡率[12-17]。各研究间无统计学异质性(I2=0%)。左西孟旦组的死亡率为40.43%，多巴酚丁胺组的死亡率为39.13%，两组患者的最长随访期死亡率无明显差别[RR=1.03，95% CI(0.74～1.43)，P=0.87，图3]。以RR为横坐标、SE(ln RR)为纵坐标绘制散点图，通过定性观察，见图形基本成倒置的漏斗状(图4)，说明存在发表偏倚的可能性小。敏感性分析采用逐篇剔除法和改变效应模型，结果显示合并效应量结果较稳定。

图3 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克死亡率比较的Meta分析

图4 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克死亡率的漏斗图

2.4.2心脏指数 共纳入5个研究[12,13-14,16-17]，包括156例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：左西孟旦组患者用药后24 h的心脏指数高于多巴酚丁胺组[MD=0.32，95% CI(0.20～0.45)，P<0.000 01，图5]。

图5 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克心脏指数比较的Meta分析

2.4.3LVEF 共纳入3个RCT[12,14,17]，包括96例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：与多巴酚丁胺组比较，左西孟旦组患者治疗后24 h的LVEF更高[MD=3.90，95% CI(1.09～6.71)，P=0.006，图6]，差别有统计学意义。

图6 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克左心室射血分数比较的Meta分析

2.4.4ICU住院时间 共有4篇文献报道了ICU住院时间[12,14-16]，由于组间异质性较大(I2=52%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者的ICU住院时间相似[MD=-2.44，95% CI(-7.53～2.47)，P=0.33，图7]，差别无统计学意义。

图7 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克ICU住院时间比较的Meta分析

2.4.5Lac 共有5篇文献报道了Lac的结果[12-14,16-17]。由于组间异质性较大(I2=67%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，两组间用药后24 h的Lac差别无统计学意义[MD=-0.54，95% CI(-1.25～0.03)，P=0.07，图8]。

图8 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒症/脓毒性休克血乳酸比较的Meta分析

2.5GRADE证据等级 结局指标的GRADE证据质量分级见表2。

表2 左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒症/脓毒性休克患者影响的GRADE证据分级

3 讨 论

本研究以多巴酚丁胺作为对照组，分别对左西孟旦治疗脓毒症/脓毒性休克患者的最长随访期死亡率、LVEF、心脏指数、ICU住院时间、Lac进行评价，并对每一个结局指标进行GRADE证据等级评定。

有研究发现，近1/3的脓毒性休克患者伴有左心室收缩功能障碍[18]，这可能是此类患者预后不良的原因[19]。中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)推荐，治疗脓毒症休克过程中，如果患者已取得充足的血容量和足够的平均动脉压，但仍存在灌注不足的征象时，可使用正性肌力药物多巴酚丁胺[20]。作为一种传统的正性肌力药物，多巴酚丁胺通过提高心肌细胞内钙离子的浓度，使钙离子和肌钙蛋白的结合数量增加，从而使心肌收缩力增强。其局限性为可导致心肌耗氧量增加及恶性心律失常事件的发生，应用于血流动力学不稳定的患者时存在风险。

左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，使心肌细胞对细胞内钙敏感，能在不影响心脏舒张功能的情况下增加心肌收缩力[4,21]，同时具备不增加钙超载、不加剧心肌耗氧量、不诱导心律失常等优点[22]，能改善脓毒症/脓毒性休克患者的临床结局。因此，本研究将多巴酚丁胺作为对照组，旨在通过Meta分析对左西孟旦治疗脓毒症/脓毒性休克的疗效与安全性进行系统评价。

本研究发现，与多巴酚丁胺组比较，左西孟旦组的死亡率(GRADE证据分级：低)和ICU住院时间(GRADE证据分级：极低)差别无统计学意义。2015年，Zangrillo等[7]发表的Meta分析发现，与传统的正性肌力药物比较，左西孟旦可降低感染性休克患者的死亡率(RR=0.79)。但近期更多的RCT研究和Meta分析发现，左西孟旦并不能降低脓毒性休克患者的死亡率和ICU住院时间[9，14，26-27]，本结果与此一致。由于上述各研究中，对照组使用不同的对照药物(正性肌力药物、血管活性药物或安慰剂)，且纳入的参试者在人口学特征、疾病特征(感染来源)、治疗方案等方面存在一定的差别，因此，尚无法明确左西孟旦是否较多巴酚丁胺能降低死亡率和ICU住院时间[7，9，14，26-27]。其次，由于纳入研究的随访期不一致，因此死亡率的随访期也不一致，且部分研究计算多个时间点的死亡率。笔者将各研究最长随访时间的死亡率进行Meta分析，可能对结果产生一定的影响。因此，将来还需要多中心大样本的临床RCT，进一步评价左西孟旦对脓毒症/脓毒性休克患者生存预后的影响，并探索其机制。

Lac是脓毒症预后的独立影响因素[25]。本研究发现，两组间的Lac差别无统计学意义(GRADE证据分级：极低)。组织低灌注一直被认为是产生Lac的原因，但脓毒性休克患者病情复杂，影响微循环的因素众多。越来越多的证据表明，脓毒症并发的Lac并非完全由组织的缺血缺氧造成，其他机制如肾上腺素驱动下，肌肉乳酸生成增加，也可能导致Lac升高[18]。此外，纳入血乳酸指标的各研究间异质性显著，这也可能是导致组间无明显差别的原因。

值得注意的是，本研究发现，左西孟旦较多巴酚丁胺能更好地改善脓毒症/脓毒性休克患者的心脏指数(GRADE证据分级：低)和LVEF(GRADE证据分级：极低)。左西孟旦具有良好的强心扩血管作用，可用于治疗急性心力衰竭[23]。有研究表明，左西孟旦可提高心脏指数，而心率和心肌耗氧量无明显变化[24]。此外，在平均动脉压相同的情况下，左西孟旦能提高感染性休克患者的心脏指数、LVEF[17]，本研究结果与此一致。

本研究所纳入的6篇文献均为RCT，文献质量较高，敏感性分析显示本次Meta分析结果稳定，但仍存在以下局限性：(1)纳入的文献和试验的样本量均较少。(2)仅检索计算机数据库，未对其他灰色文献进行检索，可能存在发表偏倚。(3)由于原始研究的限制，未能统一随访时间，因此纳入文献对死亡率的随访时间不一致。(4)心脏指数的测量方法不完全相同，部分研究应用脉搏指示热稀释法，而另一部分研究通过心脏超声测得。(5)纳入研究的左西孟旦和多巴酚丁胺的剂量和使用时间不完全相同，但因研究数量少，无法进行亚组分析。(6)左西孟旦的活性代谢产物的半衰期很长，输注24 h后的药物作用持续近1周，而研究中的指标观察时间仅为用药后24 h，可能导致结果分析不准确。